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關于SYBYL分子對接的一些常見問題解答 已有14人參與
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1 Surflex-dock的對接原理是什么 Protomol：Surflex-dock使用原型分子（即protomol）來表示蛋白結合口袋。原型分子（protomol）是與蛋白活性位點在形狀和性質兩方面完全匹配的假想分子。如果蛋白中有配體小分子（ligand），我們可以基于此小分子來確定活性口袋；如果沒有已知的配體小分子，我們可以根據(jù)關鍵殘基（residue）或是通過軟件自動搜索（Automatic）來大致確定活性口袋的位置。 2 Surflex-dock與Flexi-dock的區(qū)別 目前SYBYL中分子對接用到的主要模塊是Surflex-dock，Surflex-dock提供了四種對接模式：標準模式，篩選模式，高精度及超高精度模式。此外Surflex-dock在對接過程中還可以考慮分子的柔性及限制性對接（用戶根據(jù)自己的需要選擇）。Flexi-dock是基于遺傳算法的柔性對接程序（Flexible docking），由用戶指定可能發(fā)生構象變化的關鍵殘基，該方法非常適用于在明確蛋白作用機制的體系中，憑借用戶的科研經(jīng)驗自定義可變構的殘基以獲得最接近實際情況的對接結果。 3處理蛋白質的目的是為了什么？去除對稱的鏈，以及水分子和不是我們研究范圍的配體——最后留下我們需要的配體 蛋白準備：大多蛋白結構來自晶體結晶的衍射，結晶環(huán)境中的有機溶劑分子，結晶水分子，小分子配體等均可能存在于pdb中。由于解析時分辨率的問題，也可能導致蛋白的氨基酸殘基有問題（側鏈缺失等），且我們得到的蛋白質pdb文件是不含氫原子的,，所以在對接前我們要對蛋白進行準備。對于蛋白質處理中的"repair backbone""repair sidechain"之類的Fix一些氨基酸，取決于我們?nèi)绾巫鰧�。如果蛋白中有共配體來確定活性位點，且這些有問題的殘基距離我們要研究的活性位點較遠，對殘基的修復這一步可不做處理。 4 蛋白質進行加氫修飾后是否需要進行優(yōu)化，目的是什么 蛋白能量最小化這一步如果后面會做分子動力學模擬的話就不是必要的，但是如果把修飾的蛋白直接用于對接的話，建議要做這一步優(yōu)化，因為我們之前添加了氫原子，為了防止原子碰撞和能量不合理需要進行這一步優(yōu)化。 5 SYBYL中如何提高對接的精度？ 1)SYBYL中提供了多種對接模式：標準模式、篩選模式、高精度模式和超高精度模式。我們可以在對接時選擇高精度模式提高精度。 2）對于小分子，提供多個初始構象進行對接。 3）選用限制性對接，對接過程中固定住小分子的一部分片段。 4）對接過程中考慮蛋白的柔性。 5）對接過程中提供已知的活性分子作為參考分子。（Reference molecule） 6 SYBYL中如何提高對接的真陽性？ 1）提供多種打分函數(shù)進行一致性評價。 2）片段誘導的對接模式。 3）多種虛擬篩選方法聯(lián)用提高真陽性（如前期通過類藥原則、藥效團等進行初篩再用對接的方法進行近一步的篩選）。 7 活性腔表面積的計算 Sybyl中的Molcad功能可以實現(xiàn)，生成活性腔后，點擊Info，即可出現(xiàn)空腔的體積和表面積，如下： 8 在使用sybyl的處理對接口袋時，氫鍵的距離和角度怎樣顯示？SYBYL能否判斷并且顯示通過水分子介導的氫鍵 Compute>measure下面有測量距離和角度。如果對接保留了水分子，有符合氫鍵形成條件，sybyl可以自動把氫鍵以黃色虛線顯示，與正常氫鍵顯示無異。 9 同一個化合物表單中分子，原先利用X2.0和現(xiàn)在用X2.1.1與同一個蛋白docking的結果不同，排序有較大差距。 有多方面的原因。首先請確定配體及蛋白的處理方式一致且正確。 （1）、對接模式不同。SYBYLX2.0有四種對接模式，默認是標準精度模式對接，對接初始分子構象數(shù)目為0（以提供的分子構象進行對接）；SybylX2.1.1默認對接模式是高精度模式，對接初始分子構象數(shù)目為4（產(chǎn)生4個能量較低的構象同時去對接）。 （2）、初始分子構象數(shù)目不同，且每次產(chǎn)生的初始構象也不盡相同。 （3）、對接完成后，一個分子會產(chǎn)生很多種構象。軟件默認是按Total_Score打分值進行排序，可能你還需要參考其他打分值進行綜合考慮（像很多CScore值為0,1等），最主要還是看你分子構象是否合理。如：同一個分子，X2.0中打分第一的構象可能是X2.1.1軟件中打分第三的構象。 10 在對表單中分子進行結構優(yōu)化時，利用application下的ligand preparation與表單界面中data下minimize energy是否相同？覺得后者方便些。 不盡相同�？梢杂肈ocking界面下Ligand Source一欄下面的Prepare（自動調(diào)用Application下面的ligand preparation模塊）。 11、分子表單或者docking結果能否轉化為word或者PDF格式？ Export為.tsv格式文件，用excel打開備用。 12 SYBYL中靜電、疏水等弱相互作用如何顯示 靜電、疏水等弱相互作用可以通過生成蛋白表面，觀察周圍殘基性質等看出來。或是通過Ligplot軟件（免費軟件）生成它的2D作用圖進行觀察。 13 SYBYL中Similarity與RMSD值的異同 1) Surflex-dock對接中設置模板分子后，對接結果會給出Similarity的值，此值介于0-1之間，值越大，表明分子構象越相似。一般而言，0.5以上表明分子相似，similarity>0.8就是兩個分子疊合的比較好了 。 2） match計算的是同一個分子的不同構象，其詳細使用方法參見Tripos Bookshelf>Alignment Tools>Simpe Alignment Tools>Match Atoms. 3） Similarity 和 RMSD是兩個不同的概念，similarity是越大越好，RMSD是越小越好 ；現(xiàn)在Sybyl中對接給出的是similarity的值。 15 蛋白質為二聚體或多聚體時，同一編號氨基酸殘基會在多條鏈中重復，怎樣修補loop區(qū) 因為SYBYL中不區(qū)分鏈名，所以當?shù)鞍资嵌垠w或多聚體時，會提示此信息。老師可以先在Atom Expression( )選中兩端的殘基，然后在Biopolymer>Protein Loops>Search PRODAT Database，搜索時直接點擊兩端的殘基即可（不鍵入殘基編號，而是直接點擊起始殘基和終止殘基即可）。 17 配位鍵在SYBYL里面，對接后怎么顯示出來？這樣的酶處理的時候有什么需要注意的地方嗎？ 配位鍵屬于共價鍵，對接后配位鍵不顯示（你可以自己手動連接）。含有金屬離子蛋白的對接無需特殊處理，軟件能正確識別金屬原子，將金屬原子作為受體的一部分。對接操作也不需對金屬原子做特殊設置。 18 分子準備的時候，數(shù)據(jù)庫里面有離子化合物！因為每個數(shù)據(jù)庫都是特別大的嗎，怎么通過篩選把離子化合物篩出來 可以在sybyl>ligand preparation>setup>sanitize來標準化分子結構。操作可參見TriposBookshelf優(yōu)化找到的是一些局部最低能量構象點（極值點），這種構象不止一種。對接時分子初始構象不同，對于對接結果會有影響，為了提高精度，你可以先生成小分子的構象集一起去對接。Surflex-dock對接結果，每個小分子默認輸出20種構象（可修改參數(shù)）。對于大分子的處理，可在Bioploymer下面操作，詳見Bookshelf。如果你想拆分四聚體得到每條單鏈（比如A鏈），只需要把其余的B/C/D鏈刪除，把A鏈保存出來備用即可。 十二、關于顏色更改 1）更改殘基標記顏色，需要先在Option>Tailor下面設置LABLE_COLOR，然后標記即可 2）氫鍵粗細在Options>Tailor>Graphics>BKG_LINEWIDTH下修改，或者在Command欄下輸入set選擇參數(shù)BKG_LINEWIDTH，輸入數(shù)值 3)SYBYL中活性口袋與小分子之間的氫鍵顏色可在Options>Tailor>Graphics>MONITOR!MAX_HBOND_COLOR里更改。分子間氫鍵粗細不能更改 |
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