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wbingxin2012銀蟲 (小有名氣)
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關(guān)于SYBYL分子對接的一些常見問題解答 已有14人參與
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1 Surflex-dock的對接原理是什么 Protomol：Surflex-dock使用原型分子（即protomol）來表示蛋白結(jié)合口袋。原型分子（protomol）是與蛋白活性位點在形狀和性質(zhì)兩方面完全匹配的假想分子。如果蛋白中有配體小分子（ligand），我們可以基于此小分子來確定活性口袋；如果沒有已知的配體小分子，我們可以根據(jù)關(guān)鍵殘基（residue）或是通過軟件自動搜索（Automatic）來大致確定活性口袋的位置。 2 Surflex-dock與Flexi-dock的區(qū)別 目前SYBYL中分子對接用到的主要模塊是Surflex-dock，Surflex-dock提供了四種對接模式：標準模式，篩選模式，高精度及超高精度模式。此外Surflex-dock在對接過程中還可以考慮分子的柔性及限制性對接（用戶根據(jù)自己的需要選擇）。Flexi-dock是基于遺傳算法的柔性對接程序（Flexible docking），由用戶指定可能發(fā)生構(gòu)象變化的關(guān)鍵殘基，該方法非常適用于在明確蛋白作用機制的體系中，憑借用戶的科研經(jīng)驗自定義可變構(gòu)的殘基以獲得最接近實際情況的對接結(jié)果。 3處理蛋白質(zhì)的目的是為了什么？去除對稱的鏈，以及水分子和不是我們研究范圍的配體——最后留下我們需要的配體 蛋白準備：大多蛋白結(jié)構(gòu)來自晶體結(jié)晶的衍射，結(jié)晶環(huán)境中的有機溶劑分子，結(jié)晶水分子，小分子配體等均可能存在于pdb中。由于解析時分辨率的問題，也可能導(dǎo)致蛋白的氨基酸殘基有問題（側(cè)鏈缺失等），且我們得到的蛋白質(zhì)pdb文件是不含氫原子的,，所以在對接前我們要對蛋白進行準備。對于蛋白質(zhì)處理中的"repair backbone""repair sidechain"之類的Fix一些氨基酸，取決于我們?nèi)绾巫鰧�。如果蛋白中有共配體來確定活性位點，且這些有問題的殘基距離我們要研究的活性位點較遠，對殘基的修復(fù)這一步可不做處理。 4 蛋白質(zhì)進行加氫修飾后是否需要進行優(yōu)化，目的是什么 蛋白能量最小化這一步如果后面會做分子動力學(xué)模擬的話就不是必要的，但是如果把修飾的蛋白直接用于對接的話，建議要做這一步優(yōu)化，因為我們之前添加了氫原子，為了防止原子碰撞和能量不合理需要進行這一步優(yōu)化。 5 SYBYL中如何提高對接的精度？ 1)SYBYL中提供了多種對接模式：標準模式、篩選模式、高精度模式和超高精度模式。我們可以在對接時選擇高精度模式提高精度。 2）對于小分子，提供多個初始構(gòu)象進行對接。 3）選用限制性對接，對接過程中固定住小分子的一部分片段。 4）對接過程中考慮蛋白的柔性。 5）對接過程中提供已知的活性分子作為參考分子。（Reference molecule） 6 SYBYL中如何提高對接的真陽性？ 1）提供多種打分函數(shù)進行一致性評價。 2）片段誘導(dǎo)的對接模式。 3）多種虛擬篩選方法聯(lián)用提高真陽性（如前期通過類藥原則、藥效團等進行初篩再用對接的方法進行近一步的篩選）。 7 活性腔表面積的計算 Sybyl中的Molcad功能可以實現(xiàn)，生成活性腔后，點擊Info，即可出現(xiàn)空腔的體積和表面積，如下： 8 在使用sybyl的處理對接口袋時，氫鍵的距離和角度怎樣顯示？SYBYL能否判斷并且顯示通過水分子介導(dǎo)的氫鍵 Compute>measure下面有測量距離和角度。如果對接保留了水分子，有符合氫鍵形成條件，sybyl可以自動把氫鍵以黃色虛線顯示，與正常氫鍵顯示無異。 9 同一個化合物表單中分子，原先利用X2.0和現(xiàn)在用X2.1.1與同一個蛋白docking的結(jié)果不同，排序有較大差距。 有多方面的原因。首先請確定配體及蛋白的處理方式一致且正確。 （1）、對接模式不同。SYBYLX2.0有四種對接模式，默認是標準精度模式對接，對接初始分子構(gòu)象數(shù)目為0（以提供的分子構(gòu)象進行對接）；SybylX2.1.1默認對接模式是高精度模式，對接初始分子構(gòu)象數(shù)目為4（產(chǎn)生4個能量較低的構(gòu)象同時去對接）。 （2）、初始分子構(gòu)象數(shù)目不同，且每次產(chǎn)生的初始構(gòu)象也不盡相同。 （3）、對接完成后，一個分子會產(chǎn)生很多種構(gòu)象。軟件默認是按Total_Score打分值進行排序，可能你還需要參考其他打分值進行綜合考慮（像很多CScore值為0,1等），最主要還是看你分子構(gòu)象是否合理。如：同一個分子，X2.0中打分第一的構(gòu)象可能是X2.1.1軟件中打分第三的構(gòu)象。 10 在對表單中分子進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化時，利用application下的ligand preparation與表單界面中data下minimize energy是否相同？覺得后者方便些。 不盡相同�？梢杂肈ocking界面下Ligand Source一欄下面的Prepare（自動調(diào)用Application下面的ligand preparation模塊）。 11、分子表單或者docking結(jié)果能否轉(zhuǎn)化為word或者PDF格式？ Export為.tsv格式文件，用excel打開備用。 12 SYBYL中靜電、疏水等弱相互作用如何顯示 靜電、疏水等弱相互作用可以通過生成蛋白表面，觀察周圍殘基性質(zhì)等看出來。或是通過Ligplot軟件（免費軟件）生成它的2D作用圖進行觀察。 13 SYBYL中Similarity與RMSD值的異同 1) Surflex-dock對接中設(shè)置模板分子后，對接結(jié)果會給出Similarity的值，此值介于0-1之間，值越大，表明分子構(gòu)象越相似。一般而言，0.5以上表明分子相似，similarity>0.8就是兩個分子疊合的比較好了 。 2） match計算的是同一個分子的不同構(gòu)象，其詳細使用方法參見Tripos Bookshelf>Alignment Tools>Simpe Alignment Tools>Match Atoms. 3） Similarity 和 RMSD是兩個不同的概念，similarity是越大越好，RMSD是越小越好 ；現(xiàn)在Sybyl中對接給出的是similarity的值。 15 蛋白質(zhì)為二聚體或多聚體時，同一編號氨基酸殘基會在多條鏈中重復(fù)，怎樣修補loop區(qū) 因為SYBYL中不區(qū)分鏈名，所以當(dāng)?shù)鞍资嵌垠w或多聚體時，會提示此信息。老師可以先在Atom Expression( )選中兩端的殘基，然后在Biopolymer>Protein Loops>Search PRODAT Database，搜索時直接點擊兩端的殘基即可（不鍵入殘基編號，而是直接點擊起始殘基和終止殘基即可）。 17 配位鍵在SYBYL里面，對接后怎么顯示出來？這樣的酶處理的時候有什么需要注意的地方嗎？ 配位鍵屬于共價鍵，對接后配位鍵不顯示（你可以自己手動連接）。含有金屬離子蛋白的對接無需特殊處理，軟件能正確識別金屬原子，將金屬原子作為受體的一部分。對接操作也不需對金屬原子做特殊設(shè)置。 18 分子準備的時候，數(shù)據(jù)庫里面有離子化合物！因為每個數(shù)據(jù)庫都是特別大的嗎，怎么通過篩選把離子化合物篩出來 可以在sybyl>ligand preparation>setup>sanitize來標準化分子結(jié)構(gòu)。操作可參見TriposBookshelf優(yōu)化找到的是一些局部最低能量構(gòu)象點（極值點），這種構(gòu)象不止一種。對接時分子初始構(gòu)象不同，對于對接結(jié)果會有影響，為了提高精度，你可以先生成小分子的構(gòu)象集一起去對接。Surflex-dock對接結(jié)果，每個小分子默認輸出20種構(gòu)象（可修改參數(shù)）。對于大分子的處理，可在Bioploymer下面操作，詳見Bookshelf。如果你想拆分四聚體得到每條單鏈（比如A鏈），只需要把其余的B/C/D鏈刪除，把A鏈保存出來備用即可。 十二、關(guān)于顏色更改 1）更改殘基標記顏色，需要先在Option>Tailor下面設(shè)置LABLE_COLOR，然后標記即可 2）氫鍵粗細在Options>Tailor>Graphics>BKG_LINEWIDTH下修改，或者在Command欄下輸入set選擇參數(shù)BKG_LINEWIDTH，輸入數(shù)值 3)SYBYL中活性口袋與小分子之間的氫鍵顏色可在Options>Tailor>Graphics>MONITOR!MAX_HBOND_COLOR里更改。分子間氫鍵粗細不能更改 |
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