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北京石油化工學(xué)院2026年研究生招生接收調(diào)劑公告
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akosrios

鐵桿木蟲 (知名作家)

[交流] 【討論】對照品含量問題 已有3人參與

創(chuàng)新藥的對照品含量怎么測?

經(jīng)過結(jié)構(gòu)確證后,怎么測含量呢?

高氯酸好像不行

各位有沒有相關(guān)經(jīng)驗?
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wyj970

木蟲之王 (文壇精英)

在給一篇電子刊物的意見,這些東西一方面是一線技術(shù)評審人員工作中的體會和心得,同時也是他們潛在的審評“量刑”依據(jù),個人覺得他們的意見應(yīng)該引起充分重視,這樣有利于資料順利通過技術(shù)評審


數(shù)據(jù)庫:電子刊物 記錄號:1/1
發(fā)布日期20050522
欄目化藥藥物評價
標題對藥品注冊中對照品(標準品)有關(guān)技術(shù)要求的幾點思考
正文審評三部 張哲峰
摘要:本文說明了標準品(對照品)在藥品研發(fā)中的重要性,并對其標定工作初步提出一些觀點,以
期與業(yè)界同仁一起探討、交流;并希望在藥品研發(fā)過程中,研制單位應(yīng)注意及時與中檢所聯(lián)系制備與標定
事宜,以保證研發(fā)工作的連續(xù)性。
標準品、對照品系指用于藥品鑒別、檢查、含量測定的標準物質(zhì),即藥品標準中使用的具有確定的特
性或量值,用于對供試藥品賦值、定性、評價測定方法或校準儀器設(shè)備的物質(zhì),其中標準品系指用于生物
檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標準物質(zhì)!端幤纷怨芾磙k法》規(guī)定“中國藥品生物制品
檢定所負責標定和管理國家標準物質(zhì)”,“申請人在申請新藥生產(chǎn)時,應(yīng)當向中國藥品生物制品檢定所提
供制備該藥品標準物質(zhì)的原材料,并報送有關(guān)標準物質(zhì)的研究資料”。但在新藥研究中,普遍存在對照品
(標準品)的應(yīng)用超前于中檢所制備和標定的情況,鑒于新藥研究的連續(xù)性以及標準物質(zhì)在新藥研究中涉
及量值溯源、產(chǎn)品定性、雜質(zhì)控制及其在藥品質(zhì)量控制中的重要性,標準物質(zhì)的制備和標定與藥品的質(zhì)量
研究、穩(wěn)定性研究乃至藥理毒理學(xué)研究中劑量的確定等臨床前基礎(chǔ)研究間存在密切關(guān)系,因此,藥品對照
品(標準品)的研究(制備與標定)也是藥品審評的一項重要內(nèi)容!端幤纷怨芾磙k法》附件二對申報
資料項目11明確規(guī)定“提供的標準品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料,說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定
方法和數(shù)據(jù)”。但目的申報資料中,此部分內(nèi)容未得到足夠重視,研究水平參差不齊,甚至忽視,為切實
做好藥品注冊的整體評價工作,尤其臨床前基礎(chǔ)研究的整體評價,提出幾點思考,希望與業(yè)界同仁一起探
討、交流。
1.所用對照品(標準品)中檢所已經(jīng)發(fā)放提供(可參閱中國藥典2000年版二部附錄ⅩⅤG),且使用方
法相同時,應(yīng)使用中檢所提供的現(xiàn)行批號對照品(標準品),并提供其標簽和使用說明書,說明其批號,
不應(yīng)使用其他來源者;如使用方法與說明書使用方法不同(如定性對照品用作定量用、效價測定用標準品
用作理化測定法定量、UV法或容量法對照品用作色譜法定量等),應(yīng)采用適當方法重新標定,并提供標定
方法和數(shù)據(jù);若色譜法含量測定用對照品用作UV法或容量法,定量用對照品用作定性等,則可直接應(yīng)用,
不必重新標定。
2.申報臨床研究時,如中檢所尚無供應(yīng),為不影響注冊進度,可先期與中檢所接洽制備和標定,申報
時提供標定報告、標簽(應(yīng)標明效價或含量、批號、使用效期)和使用說明書;也可與省所合作標定,申
報時提供標準品或?qū)φ掌费芯抠Y料,“說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù)”;標定
有困難時,可使用國外藥品管理當局或藥典委員會發(fā)放的對照品(標準品)或國外制藥企業(yè)的工作對照品
(標準品),進行標準制訂和其他基礎(chǔ)性研究,但應(yīng)提供其標簽(應(yīng)標明其含量)和使用說明書,能保證
其量值溯源性;也可使用國外試劑公司(如sigma公司等)提供的對照品(標準品),但應(yīng)提供試劑公司該
批對照品(標準品)的檢測報告(用作含量測定時,應(yīng)有確定的含量數(shù)據(jù)),如為高純度試劑,提供了國
外試劑公司檢測報告(用作含量測定時,應(yīng)有確定的含量數(shù)據(jù))時,也可使用,并應(yīng)能保證其量值溯源
性,但申請人應(yīng)及時與中檢所接洽對照品(標準品)的標定事宜,臨床研究期間完成此工作。
3.直接申報生產(chǎn)品種,如中檢所尚無供應(yīng),可參照2中要求進行,并提供相應(yīng)研究資料,但申請人在標
準試行期間應(yīng)與中檢所接洽并完成的標定事宜。
4.對照品(標準品)標定的技術(shù)要求:
4.1.創(chuàng)新藥物
應(yīng)說明對照品(標準品)原料的制備路線、精制方法、質(zhì)檢報告,提供理化常數(shù)和純度的測定數(shù)據(jù)及
分析結(jié)果(包括相關(guān)圖譜),提供標定方法的研究和驗證資料(如與原料藥質(zhì)量研究項下相同,可不再提
供)、含量測定數(shù)據(jù)及經(jīng)統(tǒng)計分析得到的對照品(標準品)含量結(jié)果,并說明進行臨床前藥學(xué)研究、藥理
毒理學(xué)研究所用樣品的含量是否用該批對照品(標準品)確定或可用該批對照品(標準品)進行量值溯
源。
●純度測定方法應(yīng)選用色譜法,并采用兩種以上不同分離機理或不同色譜條件并經(jīng)驗證的色譜方法相互驗證比較,同時采用二極管陣列檢測器或其它適宜方法檢測HPLC法的色譜峰純度,而后根據(jù)測定結(jié)果經(jīng)
統(tǒng)計分析確定對照品(標準品)原料的純度。
●對于組份單一、純度較高的藥物,對照品(標準品)標定方法宜首選可進行等當量換算、精密度
高、操作簡便快速的容量法。可根據(jù)藥物分子中所具有的官能團及其化學(xué)性質(zhì),選用不同的容量分析方
法,但應(yīng)符合如下條件:(1)反應(yīng)按一個方向進行完全;(2)反應(yīng)迅速,必要時可通過加熱或加入催化
劑等方法提高反應(yīng)速度;(3)共存物不得干擾主藥反應(yīng),或能用適當方法消除;(4)確定等當點的方法
要簡單、靈敏;(5)標化滴定液所用基準物質(zhì)易得,并符合純度高、組成恒定且與化學(xué)式符合、性質(zhì)穩(wěn)定
(標定時不發(fā)生副反應(yīng))等要求。
標定方法的選擇要關(guān)注如下事項:(1)供試品的取用量應(yīng)滿足滴定精度的要求(消耗滴定液約
20ml);(2)滴定終點的判斷要明確,提供滴定曲線。如選用指示劑法,應(yīng)考慮其變色敏銳,并用電位法
校準其終點顏色。(3)為排除因加入其它試劑而混入雜質(zhì)對測定結(jié)果的影響,或便于剩余滴定法的計算,
可采用“將滴定的結(jié)果用空白試驗校正”的辦法;(4)要給出滴定度(采用四位有效數(shù)字)的推導(dǎo)過程。
標定結(jié)果要根據(jù)3個以上實驗室各不少于15組測定結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計分析,去除離群值和可疑值后的結(jié)果,并
報告可信限。
●如該藥物沒有可進行等當量換算并符合要求的容量法時,可采用反復(fù)純化的原料,色譜法確定純度
后扣除有關(guān)物質(zhì)、熾灼殘渣、水分和揮發(fā)溶劑等后的理論含量確定為標準品含量,以此為基準進行對照品
(標準品)的換代和量值傳遞。
●用于抗生素微生物檢定法的第一代基準標準品可參照上述方法標定,如為多組份抗生素,其組份比
例應(yīng)與擬上市產(chǎn)品組份比例一致或接近,或以其中某一組份純品為基準標準品,但要注意標準品換代時量
值傳遞的恒定。
●僅用于鑒別定性的化學(xué)對照品,注重其結(jié)構(gòu)確證的研究資料,純度和含量的要求一般可適當降低。
●雜質(zhì)對照品,用作限度要求時,應(yīng)提供其來源(合成路線)、結(jié)構(gòu)確證的研究資料,應(yīng)具備較高的
純度和含量,并提供純度和含量的的測定結(jié)果,提供質(zhì)量控制標準。
4.2其他類別藥物,可參照4.1要求進行
●用于抗生素微生物檢定法的標準品須用上市國的國家標準品或原發(fā)廠的工作標準品為基準標準品進
行標定。標定時采用的原料藥應(yīng)符合相應(yīng)要求,并提供原料的制備路線、精制方法、質(zhì)檢報告,提供理化
常數(shù)和純度的測定數(shù)據(jù)及分析結(jié)果(包括相關(guān)圖譜)。標定須用現(xiàn)行版中國藥典附錄收載的“抗生素微生
物檢定法”-三劑量法,并提供詳細的方法學(xué)研究,包括檢定菌和培養(yǎng)基的選擇、劑量和劑距選擇、緩沖
液選擇(如與質(zhì)量研究項下相同,可不再提供)。每次標定結(jié)果均應(yīng)照“生物檢定統(tǒng)計法-量反應(yīng)平行線
測定法(3.3)”法進行可靠性測驗及效價計算。
以上所述,僅為個人觀點,旨在說明標準品(對照品)在藥品研發(fā)中的重要性以及相關(guān)問題的解決思
路,以引起業(yè)界同仁的重視,并希望就此問題一起探討交流。按照《藥品注冊管理辦法》,上市藥品質(zhì)量
標準所用標準物質(zhì)均須由中檢所負責標定和管理,藥品研發(fā)過程中,研制單位應(yīng)注意及時與中檢所聯(lián)系標
定事宜,以保證研發(fā)工作的連續(xù)性。

[ Last edited by wyj970 on 2009-10-26 at 14:34 ]
讓那些內(nèi)外反動派在我們面前發(fā)抖吧,讓他們?nèi)フf我們這也不行那也不行吧,中國人民的不屈不饒的努力必將穩(wěn)步地達到自己的目的。
4樓2009-10-26 14:30:36
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jgy2000

金蟲 (小有名氣)

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笨笨豬0608(金幣+1,VIP+0):謝謝參與 10-26 13:54
色譜法(液相或氣相)測得的面積歸一化結(jié)果好像就可以作為含量
2樓2009-10-26 13:53:09
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wyj970

木蟲之王 (文壇精英)

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duandian123(金幣+5,VIP+0):謝謝參與 10-26 15:53
中國藥典的化學(xué)對照品
    摘 要:藥品檢驗是驗證藥品質(zhì)量的一個重要手段,是國家藥品監(jiān)督保證體系的重要組成部分,在保障藥品安全有效方面有著重要的不可替代的作用。在藥品檢驗工作中我們常會用到一種用來檢查藥品質(zhì)量的特殊參照物——藥品標準物質(zhì)(標準品或?qū)φ掌?,以它作為確定藥品真?zhèn)蝺?yōu)劣的對照標準。藥品標準物質(zhì)在藥品檢驗中具有十分重要的地位。隨著儀器分析的廣泛使用,必將越來越多地使用藥品標準物質(zhì)。筆者就化學(xué)對照品的類別、制備、標化、發(fā)放、保存和使用等作一簡介。
關(guān)鍵詞:中國藥典 化學(xué)對照品 藥品檢驗 藥品標準物質(zhì)

l 標準品與對照品

1.1 標準品

標準品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測 定的標準物質(zhì),按效價單位(或 g)計,以國際標準品進行標定。例 如卡那霉素標準品、胰島素標準品、凝血酶標準品等。

1.2 對照品

對照品系指用于化學(xué)合成藥物及中藥有效成分測定的標準物 質(zhì),包括雜質(zhì)對照品,但不包括色譜法中的內(nèi)標物質(zhì)。例如水楊酸對 照品、地高辛對照品、環(huán)丙沙星對照品等。

2 對照品的分類

根據(jù)用途,對照品可以分為以下5類:

(1)鑒別用對照品。用于藥品鑒別項下的紅外、薄層色譜等的 鑒別。 (2)檢查用對照品。用于藥品檢查項下有關(guān)物質(zhì)、溶出度及含 量均勻度的檢查。一般情況下,鑒別檢查用對照品的純度應(yīng)不低于 99.0% 。 (3)含量測定用對照品。用于含量測定,純度要求較高。一般情 況下,含量測定用對照品的純度應(yīng)不低于99.5%。 (4)熔點標準品。為一系列具有不同熔點的標準物質(zhì),用于熔 點溫度計的校正。例如偶氮苯(熔點69℃)、磺胺(熔點166℃)、雙氰 胺(熔點210.5℃)、糖精(熔點229℃)、酚酞(熔點263℃)等。 (5)溶出度校正片。為特殊制備的某種藥片,通常為水楊酸校 正片,用于溶出度儀的校正及實驗操作技術(shù)的校正。

3 對照品的來源與制備

對照品通常來源于原料藥的精制品,其中:

(1)國內(nèi)對照品:由國內(nèi)生產(chǎn)廠家提供精制原料,再經(jīng)中檢所 精制、標化和分發(fā)。 (2)國際對照品:包括EP、BP和USP對照品,分別由歐洲、英 國和美國藥典委員會提供,可以不經(jīng)標化使用。 (3)進口藥對照品:由國外廠家或外商提供,經(jīng)中檢所重新標 化后分發(fā)。各口岸藥檢所只有使用由中檢所提供的進口藥對照品、 進口藥品的檢驗報告書才有效。

4 新藥和地標升國標的對照品

新藥研制單位在擬定新藥質(zhì)量標準時,應(yīng)同時擬定對照品的質(zhì) 量標準,并按對照品質(zhì)量標準制備標化一定數(shù)量的對照品原料。

新藥和地標升國標后的對照品的供應(yīng),原則土自標準執(zhí)行之日起,由生產(chǎn)廠家負責制備供應(yīng)一年,一年后將該批對照品的有關(guān)資 料及剩余對照品轉(zhuǎn)至中檢所,并協(xié)助中檢所統(tǒng)一制備和供應(yīng)。

新藥研制單位的對照品發(fā)放若有困難,應(yīng)修訂藥品質(zhì)量標準, 取消對照品的使用,否則其新藥質(zhì)量標準不能上升為國家藥品標準 或藥典標準。

各地藥廠及藥檢所在擬定和復(fù)核藥品質(zhì)量標準時,一定要考慮 質(zhì)量標準中所需對照品是否穩(wěn)定,精制原料是否可以長期提供,因為 只有按時提供合格對照品,才能保證制定的質(zhì)量標準得到嚴格執(zhí)行。

5 對照品的標化

對照品的質(zhì)量直接影響到檢驗樣品的結(jié)果。因此,對照品的標 化十分重要,中國藥品生物制品檢定所為此制定了嚴格的標化程 序。

首先應(yīng)根據(jù)中國藥典或衛(wèi)生部標準,參考USP,BP,JP等國外 藥典,查閱Merk Index等資料 確定對照品的標化項目和檢驗方 法。標化內(nèi)容包括:

(1)物理常數(shù)的測定

1)熔點:依藥典方法進行,取三次測定的平均值加溫度計的校 正值。熔點現(xiàn)象不易觀察的品種加作DSC熔點測定。

2)比旋度:按藥典規(guī)定的方法測定,空白左右分別測定3次,樣 品左右分別測定5次,計算平均值。

3)吸收系數(shù)(E: )值:測定時要求平行兩份樣品,每份樣品按兩 個濃度(藥典濃度±10%)進行測定。

(2)純度考察

重點用薄層色譜法和高效液相色譜法兩種方法作“有關(guān)物質(zhì)” 檢查:

1)薄層色譜法:要求兩個展開系統(tǒng),顯色靈敏度要達到檢測量 的0.1% ~0.2%。對照液的點樣量為梯度,樣品液的點樣量為藥典量 和藥典的加倍量。實驗的結(jié)果要報出樣品的Rf值、雜質(zhì)的量。當雜 質(zhì)的量較大時,要用雙向展開的方法確定樣品是否分解。

2)高效液相色譜法:要求兩種流動相或不同型號的兩根柱子, 最小檢出量要達到檢測量的0.1% ,進樣量為藥典量和藥典量的加 倍量,進行二極管陣列檢測峰純度,用歸一化法或主成分自身稀釋 對照法計算雜質(zhì)量。

(3)含量測定

要求用兩種方法測定含量。一般為容量法和色譜法。容量法要 求兩人分別測定3~5份。每人的平行實驗結(jié)果以及兩人的實驗結(jié) 果的相對偏差均應(yīng)小于0.3%。高效液相色譜法需用3種濃度作校 正因子,精密度要求尼 小于1.5%。若用分光光度法測定含量,必 須用對照品法,E值法只能作參考。含量測定用的化學(xué)對照品還要 求作DSC純度測定。

6 對照品的發(fā)放與供應(yīng)

中國藥典的凡例規(guī)定,標準品與對照品(不包括色譜用的內(nèi)標 物質(zhì))均由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門指定的單位制備、標定和供 應(yīng) ]。我國藥品國家標準物質(zhì)是由國家藥品監(jiān)督管理局授權(quán)中國藥品生物制品檢定所統(tǒng)籌規(guī)劃、制備和分發(fā)的。P>

標準品與對照品發(fā)放時應(yīng)附有質(zhì)量要求、含量、用途、使用效期 和裝量等使用說明。中國藥典(二部)附錄列出了藥典標準中常見的 標準品與對照品名單,可供查閱和訂購。

7 對照品的保存和使用

應(yīng)注意以下幾點:

(1)對照品應(yīng)按說明書規(guī)定的條件妥善保存,一般置于燥陰涼 處保存,某些對照品如維生素E等需避光低溫保存。要注意對照品 的使用期限,過期、變質(zhì)的對照品不宜再使用。

(2)使用對照品時,應(yīng)嚴格按說明書執(zhí)行。一般情況下,供鑒別、 檢查用的對照品不能用于含量測定。紅外鑒別用的對照品使用時應(yīng) 注意與樣品在晶型上的差異,必要時可采用相同的方法對樣品和對 照品重結(jié)晶。例如氨芐西林鈉具有多種不同的晶型,可用丙酮對樣 品和對照品重結(jié)晶后測定,以確保二者晶型和紅外光譜圖的一致0】。

(3)除另有規(guī)定外,對照品使用時應(yīng)采用適宜的方法測定其水分的含量,按干燥品(或無水物)進行計算后使用,否則會造成含量 測定結(jié)果偏高。對熱穩(wěn)定的對照品可直接干燥后使用;對熱不穩(wěn)定 的對照品可同時另取一份作干燥失重,扣除水分后使用 。此外,對 照品若含有結(jié)晶水或鹽基,使用時應(yīng)注意其換算。

(4)由中國藥品生物制品檢定所提供的對照品或國際對照品為 法定對照品,以法定對照品作對照標化的原料可稱為二級對照品或 工作對照品。藥品生產(chǎn)單位為節(jié)約成本,可使用工作對照品進行日 常檢驗,但藥品檢驗所必須使用法定的對照品,出具的檢驗報告書 才具有法律效力。
讓那些內(nèi)外反動派在我們面前發(fā)抖吧,讓他們?nèi)フf我們這也不行那也不行吧,中國人民的不屈不饒的努力必將穩(wěn)步地達到自己的目的。
3樓2009-10-26 14:26:54
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lijun409

金蟲 (小有名氣)


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引用回帖:
Originally posted by jgy2000 at 2009-10-26 13:53:09:
色譜法(液相或氣相)測得的面積歸一化結(jié)果好像就可以作為含量

您好!
請問“中國藥典或衛(wèi)生部標準,參考USP,BP,JP等國外 藥典,查閱Merk Index等資料 確定對照品的標化項目和檢驗方 法”這些什么章節(jié)說提到對照品的模標化項目和檢驗方法嗎,我想要!
謝謝
7樓2010-04-27 11:18:15
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