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【資源】殘留溶劑檢測的方法學驗證
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殘留溶劑檢測的方法學驗證 1、需要驗證的具體內(nèi)容？ 2、每項內(nèi)容驗證的具體方法和要求？ 3、個別特殊問題和特殊經(jīng)驗？ 1、專屬性。應(yīng)該是各種測定的成分之間都達到基線分離（或者說分離度達到1.5以上），并且溶劑系統(tǒng)、內(nèi)標物質(zhì)之間應(yīng)該沒有相互干擾的現(xiàn)象。這個應(yīng)該沒有什么難處吧？具體實施和一般的含量測定沒有什么不同。 對于殘留溶劑的專屬性，一般的理解起來是比較容易，畢竟一個樣品中的殘留溶劑的種類是有限的。不太象中藥、生物樣品等等的HPLC分析，會在色譜圖中產(chǎn)生過多的干擾。但是也有例外的，后面再談。 原料藥在生產(chǎn)過程中用到過的溶劑都會有殘留的可能，它們有的來自投入的反應(yīng)的原料，有的是原料在最后精制過程中用到的重結(jié)晶步驟中的溶劑，有的是物料在噴霧干燥過程中用到的有機溶劑。這些一般都需要進行控制，選定后進行相關(guān)的檢測。 是不是在原料生產(chǎn)過程中用過的有機溶劑都需要進行控制呢？當然不是。例如，許多原料在最后的精制過程中都有重結(jié)晶步驟，為了提高產(chǎn)品的純度，有時候會用大量的水、乙醇等等溶劑將樣品進行洗滌，除去樣品中殘留的其他溶劑、雜質(zhì)等等。如果我們先前使用的有機溶劑在最后用的洗滌的溶劑中有比較強的溶解性，其實，是能夠保證最后的產(chǎn)品中含有量在ICH指導原則限度以內(nèi)的。 這時候，我們可以用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝條件下生產(chǎn)出來的原料多批次（3～10批次）進行檢查，如果都遠遠低于ICH的限度，我們就可以有充足的理由在最后的質(zhì)量標準中不對該溶劑進行控制了。 那么，會有哪些因素會導致干擾檢測成分的現(xiàn)象發(fā)生呢？ a、上面提到的在制造過程中使用到的溶劑。 b、樣品在分析過程中的降解產(chǎn)生的。對于這點，尤其需要注意。有的樣品在分析條件下會降解產(chǎn)生一些成分，而這些成分如果在分析條件下有相應(yīng)，那么，就十分可能出現(xiàn)干擾測定的情況。 但是，不要害怕，這種情況一般產(chǎn)生的干擾峰都會隨試驗條件、參數(shù)的變化而呈現(xiàn)一定的規(guī)律：增多，或者減少！ 例如，如果采用頂空試驗，隨著樣品頂空加溫的時間延長，降解產(chǎn)生的雜質(zhì)峰就會不短增多； 如果一般的進樣方式，也可以通過改變進樣口溫度、柱溫、檢測器溫度等等參數(shù)，如果是在分析過程中產(chǎn)生的干擾成分，它的量也隨著這些條件的改變而出現(xiàn)增多或者減少的。 c、還有個別的干擾會來自于分析過程中的配制樣品階段。有的有機溶劑會在配液過程中從環(huán)境中溶解到樣品中、或者對照品溶液中，這些我也遇到過的。 d、至于進樣墊、頂空瓶上面的“膠墊”等產(chǎn)生的鬼峰，也可以通過空白試驗來進行篩選。 2、線性。一般都采用測定成分在限度值的1～150％范圍內(nèi)的線性。如果線性測定的結(jié)果表明線性良好，并且為基本通過原點的直線，那么，該方法的線性就不錯了。不過，針對線性評估的時候，還應(yīng)該就回歸性、殘差等參數(shù)進行分析（就是我們說的方差分析），一般對于殘留溶劑項目選擇的顯著水平為5％。國內(nèi)許多人在作資料的時候都僅僅談到相關(guān)系數(shù)r，這是十分不足的。 3、準確度。一般選用測定成分限度的1～150％（選用50～150％居多）范圍內(nèi)的回收率進行評價。對于殘留溶劑的回收率在80～120％范圍內(nèi)就達到要求了。 4、精密度。重復性，在限度值的50～150％范圍內(nèi)，測定成分的回收率的相對標準差為“15％以下”就可以了。 中間精密度，多個試驗者、多根試驗用色譜柱、改變試驗日期等各種因素進行6次以上的試驗，從不同試驗日的方差分析結(jié)果來評價中間精密度。一般采用判定標準為“各測定值平均值的偏差（％）在±15%以內(nèi)”。 重現(xiàn)性，在不同的實驗室進行試驗，看測定結(jié)果的偏差，用上面兩者一樣的判定標準即可。 5、檢測限。主要考察各待測成分在儀器上面相應(yīng)的最低量甲醇，人們一般用濃度式和質(zhì)量式。我個人傾向于采用質(zhì)量式，因為濃度式的弊端在進樣量不同時就會暴露出來的。 6、定量限。簡單，采用回收率達到50～150％的最小進樣量進行確定即可。 7、范圍。選用限度值的1～150％即可。 8、耐用性。將試驗條件中各參數(shù)進行變化，就可以得到耐用性評價的結(jié)果了。例如，頂空進樣時，使將樣品氣化溫度改變±10℃、樣品氣化時間改變±5分鐘、色譜柱溫度改變±10℃、進樣口溫度改變±20℃、檢測器溫度改變±20℃、載氣流量改變±20％、分流比改變±10，如果此時各測定組分之間的分離狀態(tài)良好，各溶劑的定量值與在標準中設(shè)定的條件下得到的數(shù)值沒有統(tǒng)計學差異，就說明該試驗方法耐用性良好。 |
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