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yylkmb鐵蟲 (正式寫手)
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[交流]
【交流】基于化學(xué)遺傳學(xué)的新天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn) 已有6人參與
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前一段發(fā)過(guò)一個(gè)基于基因資源的新天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)的帖子，關(guān)注的人比較多。所以結(jié)合最近看的文獻(xiàn)再發(fā)一個(gè)基于化學(xué)遺傳學(xué)的策略來(lái)研究天然產(chǎn)物（微生物來(lái)源）的帖子，希望大家能夠發(fā)表自己的見解積極討論： [img]一.化學(xué)遺傳學(xué)：[/img] 化學(xué)遺傳學(xué)的研究歷史雖然只有短短的十多年，但由于其特殊的特點(diǎn)已經(jīng)在很多研究中得到應(yīng)用。其核心的研究策略包括正向化學(xué)遺傳學(xué)和反向化學(xué)遺傳學(xué)。其中正向化學(xué)遺傳學(xué)是指，以細(xì)胞（原核，真核）或者有機(jī)體本身為靶標(biāo)，采用小分子化合物高通量篩選突變體，然后進(jìn)一步尋找小分子化合物的具體的蛋白，或者基因靶標(biāo)，進(jìn)而確定蛋白以及基因的功能；而反向化學(xué)遺傳學(xué)是指采用已經(jīng)得到的蛋白為靶點(diǎn)，采用高通量篩選的方法找出與之有相互作用的小分子配體，在用這些化合物處理細(xì)胞或者有機(jī)體觀察其功能，進(jìn)而確定該蛋白的功能�？梢哉f(shuō)化學(xué)遺傳學(xué)跟分子遺傳學(xué)一樣是遺傳學(xué)的一個(gè)分支，由于其可控的和可逆的（可以隨時(shí)加入或除去化合物，從而啟動(dòng)或中斷特定的反應(yīng)）特性，目前已經(jīng)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，藥物開發(fā)，功能基因組學(xué)等方向的研究中得到了廣泛的應(yīng)用。 二.天然產(chǎn)物化學(xué)背景介紹： 現(xiàn)代天然產(chǎn)物化學(xué)研究已經(jīng)有兩百多年歷史，在其發(fā)展過(guò)程中不僅對(duì)有機(jī)化學(xué)，及現(xiàn)代分析技術(shù)產(chǎn)生了推動(dòng)作用，更重要的是為現(xiàn)代藥物治療提供了大量的先導(dǎo)化合物。近年來(lái)由于現(xiàn)代分離，檢測(cè)技術(shù)的引用天然產(chǎn)物化學(xué)研究在微量，及結(jié)構(gòu)復(fù)雜成分的研究方面取得了一定的成就，但是由于大量出現(xiàn)的重復(fù)分離化合物的問(wèn)題以及在分離上的盲目性等使得其進(jìn)一步發(fā)展遇到了瓶頸。而最近出現(xiàn)的全基因組測(cè)序，以及現(xiàn)代分子生物學(xué)方法的引入給天然產(chǎn)物研究注入了新的活力�，F(xiàn)在研究的比較火的“基于基因資源的新的天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)”（genome mining find natural products)就是一個(gè)很好的例子，但是其主流的研究方法是采用分子生物學(xué)的方法如：次生代謝產(chǎn)物基因簇的異源表達(dá)，插入強(qiáng)啟動(dòng)子活化沉默基因簇，以及通過(guò)表達(dá)特異性的調(diào)控因子等方法（這方面可以參考我之前寫過(guò)的一篇博文“基于基因資源的天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)”）。這些方法對(duì)于傳統(tǒng)的天然產(chǎn)物化學(xué)研究的人來(lái)說(shuō)往往難以開展，因此有必要開發(fā)更多的方法。 三.小分子誘導(dǎo)的天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)： 在長(zhǎng)期的微生物天然產(chǎn)物的研究中發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)條件的改變往往能夠改變微生物的生長(zhǎng)狀況以及次生代謝情況。早在上世紀(jì)90年代就有人就提出了“一個(gè)物種多個(gè)化合物”的學(xué)說(shuō)，即是指同一個(gè)細(xì)菌或者是真菌在不同的培養(yǎng)條件下會(huì)得到不同的化合物，最近隨著各種微生物的全基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)在這些微生物的基因組中存在著大量的跟次生代謝有關(guān)的基因簇，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)從這些微生物中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的化合物，因此將這些對(duì)應(yīng)基因稱為“cryptic gene cluster”對(duì)應(yīng)的天然產(chǎn)物稱為“隱形天然產(chǎn)物”，這就給“一個(gè)物種多個(gè)化合物”的學(xué)說(shuō)提供了一個(gè)很好的證據(jù)，在一般情況下這些“隱形生物合成基因簇”是沉默的，只有在某些特殊的條件下他才會(huì)被活化并表達(dá)出相應(yīng)的天然產(chǎn)物。在長(zhǎng)期的研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)過(guò)程中加入某些特殊的小分子化合物往往能夠激發(fā)這些沉默的天然產(chǎn)物。常見的化合物主要有：1.DNA甲基化酶，組蛋白去乙�；敢种苿�。2.多糖類化合物。3.某些合成酶的抑制劑。4.重金屬離子（這方面關(guān)于次生代謝產(chǎn)物量的影響的研究，國(guó)內(nèi)也有很多文章）等。目前采用這種方法已經(jīng)得到了十多個(gè)新的天然產(chǎn)物，由于其操作的簡(jiǎn)單方便，易于開展等特點(diǎn)使得該方法得到了廣泛應(yīng)用。 四.基于化學(xué)遺傳學(xué)的天然產(chǎn)物的研究： 化學(xué)生物學(xué)（化學(xué)遺傳學(xué)）的核心是采用小分子化合物來(lái)調(diào)控生物體的生命活動(dòng)過(guò)程，因此采用小分子化合物調(diào)控微生物的次生代謝產(chǎn)物的合成從理論上來(lái)說(shuō)是合理的，基于此采用化學(xué)遺傳學(xué)的方法研究微生物次生代謝產(chǎn)物是很有意義的。目前雖然基于小分子誘導(dǎo)的天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)的報(bào)道已很多，但是主要是通過(guò)隨機(jī)的實(shí)驗(yàn)研究，有關(guān)其機(jī)理及化學(xué)遺傳學(xué)的研究還較少，因此有必要進(jìn)一步開展化學(xué)遺傳學(xué)的研究。一方面可以采用反向化學(xué)遺傳學(xué)的方法，通過(guò)現(xiàn)有的關(guān)于次生代謝產(chǎn)物合成的調(diào)控的機(jī)制的知識(shí)，找出調(diào)控相關(guān)的蛋白，再通過(guò)高通量篩選找出可以與其相互作用的小分子化合物，然后用這些化合物處理微生物檢測(cè)其次生代謝產(chǎn)物，進(jìn)而確定其是否具有活化次生代謝產(chǎn)物合成的作用；另一方面可以采用正向化學(xué)遺傳學(xué)方法，直接拿微生物篩小分子化合物得到可以活化次生代謝產(chǎn)物的小分子化合物，再找出其對(duì)應(yīng)的蛋白或者基因靶點(diǎn)，確定這些蛋白的功能，在發(fā)現(xiàn)小分子活化次生代謝產(chǎn)物方法的同時(shí)可以得到跟次生代謝產(chǎn)物生物合成調(diào)控相關(guān)的信息。這樣隨著化學(xué)遺傳學(xué)研究的進(jìn)行，可以清楚小分子化合物調(diào)控微生物次生代謝的機(jī)制，進(jìn)而可以合理的設(shè)計(jì)出采用小分子化合物調(diào)控微生物次生代謝得到新的天然產(chǎn)物的方法。相信化學(xué)遺傳學(xué)方法的引入一定會(huì)給微生物天然產(chǎn)物的研究帶來(lái)新的變革。。。 |
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2樓2011-04-01 15:55:31
墨香若水
木蟲 (著名寫手)
小小囧蟲
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3樓2011-07-05 12:54:29
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4樓2011-11-05 21:07:56
menggenxiao
新蟲 (初入文壇)
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5樓2012-07-04 00:19:13
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小木蟲: 金幣+0.5, 給個(gè)紅包，謝謝回帖
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6樓2013-02-19 14:37:39
遠(yuǎn)志小草
木蟲 (正式寫手)
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7樓2015-11-23 11:46:20
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