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請(qǐng)教中藥研發(fā)工藝研究中的一些問題 已有6人參與
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剛接觸中藥復(fù)方研發(fā)，中間碰到了不少疑問，一直得不到解答，上這來尋求戰(zhàn)友的意見。問題較多，就一條條的說吧： 我研究的這個(gè)處方共四味藥材，按君臣佐使來排依次為：君A，臣B，佐C，使D。 1 在購買藥材后，按藥典方法對(duì)藥材各項(xiàng)目進(jìn)行檢查，其中B藥材HPLC含量測(cè)定時(shí)，藥典僅規(guī)定是C18填料，未自定品牌型號(hào)，我們用的是安捷倫C18色譜柱，藥典的流動(dòng)相，走出來的目標(biāo)信號(hào)旁邊有個(gè)小峰未達(dá)到基線分離，這是我是需要微調(diào)整流動(dòng)相還是換不同的色譜柱？如果是調(diào)整流動(dòng)相，需要做全面的方法學(xué)考察嗎？ 2 在進(jìn)行工藝考察時(shí)，除了以浸膏收率為指標(biāo)外，還對(duì)幾個(gè)有效成分的提取率進(jìn)行考察，方法為HPLC法。這時(shí)，我需要建立一個(gè)HPLC方法，這個(gè)方法需要做完整的方法學(xué)考察嗎？ 3 在工藝考察過程中，有效成分指標(biāo)的選擇問題：A藥材藥典規(guī)定含量測(cè)定內(nèi)容有兩個(gè)成分，二者之和不能低于**%。A藥材傳統(tǒng)用藥適應(yīng)癥主要有兩種，一個(gè)是補(bǔ)腎陽，益精血，另一個(gè)則是我需要開發(fā)的適應(yīng)癥�，F(xiàn)在問題就是，藥典規(guī)定的含量測(cè)定成分一直以來被證明是具有抗衰老作用的，而我需要開發(fā)的適應(yīng)證有效成分是該藥材中其它兩個(gè)，這已經(jīng)被廣泛藥理研究證明了，這樣，我選含測(cè)指標(biāo)時(shí)，是除了選擇藥典規(guī)定的兩個(gè)之外，還需要做另兩個(gè)的含量檢測(cè)？還是只選藥典規(guī)定的成分或藥理作用確定的另外兩個(gè)有效成分？如果全做，自然是最好，但工作量肯定是巨大的，而且對(duì)以后質(zhì)量控制也不利。 4 我這四味藥材，做質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)候，薄層鑒別肯定是都需要做的，而含量測(cè)定，我只選擇君藥A和佐藥C中的有效成分是否可以？因?yàn)镃藥材在該適應(yīng)癥中的應(yīng)用是比較普遍的，而且C藥材中藥典規(guī)定的含量測(cè)定項(xiàng)下兩個(gè)成分被證明是具有治療該適應(yīng)癥藥理作用的。這樣，如果加上問題3所說的指標(biāo)，成品藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量測(cè)定項(xiàng)下需要測(cè)定的指標(biāo)至少是4個(gè)，或者可能是6個(gè)。如果真選擇這么多指標(biāo)，我擔(dān)心成藥質(zhì)量控制時(shí)，沒幾批會(huì)合格了。 目前就碰到這些問題，都還停留在理論層面上，還請(qǐng)各位同行或前輩解惑答疑，萬分感激！ |
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aloneever
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小木蟲: 金幣+0.5, 給個(gè)紅包，謝謝回帖
mouse103: DRDEPI+1, 謝謝分享，同意 2012-03-26 21:08:34
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我試著回答一下吧，希望有高人解答 1、藥典方法不是萬能的，很多方法的重復(fù)性都有問題，中藥提取物本身就復(fù)雜，不同實(shí)驗(yàn)室，不同儀器都會(huì)有差異。 2、現(xiàn)在的新藥申報(bào)，單靠浸膏的出膏率已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，現(xiàn)在主要的指標(biāo)就是有效成分，建立有效成分的HPLC測(cè)定方法的工作是比不可少�？梢韵扔肏PLC方法來研究工藝，以后再做完整的方法學(xué)考察（這個(gè)有討論的余地，我也不是非�？隙ǎ�。 3、與你藥效有關(guān)的成分的含量肯定要做，不然就不叫有效成分了。如果能做盡量多做，物質(zhì)明確，質(zhì)量可控是現(xiàn)代中藥的基本要求。嫌少不嫌多 4、同3，盡可能的多。 另外，說一句，并不是指標(biāo)多，成品質(zhì)量就會(huì)不合格。而是藥材、工藝控制差，質(zhì)量就會(huì)不合格。唯一的一個(gè)在PDA批注在美國上市的植物藥：vergen（茶多酚），85%成分明確。別人能做的，我們也一樣能做 |
2樓2012-03-26 16:05:41
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小木蟲: 金幣+0.5, 給個(gè)紅包，謝謝回帖
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3樓2012-03-26 16:06:51
suyu
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小木蟲: 金幣+0.5, 給個(gè)紅包，謝謝回帖
mouse103: 金幣+5, 回答和樓上類似，但是確實(shí)精彩。獎(jiǎng)勵(lì)5個(gè)金幣 2012-03-26 21:09:35
小木蟲: 金幣+0.5, 給個(gè)紅包，謝謝回帖
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我的回答僅供參考 1.換跟waters或者島津柱子試試，換柱子不需要做方法學(xué)。一般有藥典方法檢測(cè)藥材的話，最好用藥典方法，申報(bào)臨床或生產(chǎn)的時(shí)候容易。 2.浸膏收率在中藥研發(fā)一般只作為中間體的質(zhì)量控制，要求并不高�，F(xiàn)在國家局更傾向于有效成分指標(biāo)，至少1個(gè)，一般2-3個(gè)，其他做TLC。個(gè)人認(rèn)為2個(gè)為佳。 3.指標(biāo)成分最好與藥效相關(guān)且HPLC方法簡單可靠。如果在藥材（尤其是君藥）中含量很高且檢測(cè)簡便，也可用作指標(biāo)成分。 4.我們一般就選2個(gè)指標(biāo)成分，選擇方法見第3條。 補(bǔ)充一下，如果指標(biāo)成分選取過多，僅方法學(xué)就是個(gè)很巨大的工作量。在成品檢驗(yàn)中的不合格率就會(huì)大幅提升，中藥啊，藥材購買并不是那么如意，很多時(shí)候不合格。你申報(bào)的時(shí)候要符合要求，但是，做得多并不一定是好事，批件下來卻不能生產(chǎn)，有什么用呢？ [ Last edited by suyu on 2012-3-26 at 20:33 ] |
4樓2012-03-26 20:28:46
aloneever
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小木蟲: 金幣+0.5, 給個(gè)紅包，謝謝回帖
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樓上說的基本同意，指標(biāo)成分多的話，方法學(xué)的加樣回收率能做死你。從申報(bào)生產(chǎn)的角度來說，標(biāo)準(zhǔn)越低，當(dāng)然對(duì)自己越有利。不過有時(shí)候標(biāo)準(zhǔn)低了，門檻就不夠高，產(chǎn)品的競爭力也就不夠高了。 另外，LZ的A藥材如果準(zhǔn)備采用與藥效相關(guān)的兩個(gè)成分來檢測(cè)，那么藥材的標(biāo)準(zhǔn)肯定不能用藥典的了，必須要建立個(gè)新的標(biāo)準(zhǔn)了 |
5樓2012-03-27 09:00:48
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mouse103: 金幣+1, 呵呵，謝謝 2012-03-28 10:45:00
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謝謝各位戰(zhàn)友的解答，關(guān)于這幾個(gè)問題，我這也有一些說法： 1 根據(jù)《中國藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》紅皮書描述的，為了滿足系統(tǒng)適應(yīng)性的要求，可以適當(dāng)調(diào)整流動(dòng)相比例，“以組分比例較低者（小于或等于50%）相對(duì)該變量不超過±30且絕對(duì)該變量不超過±10%為限，如30%相對(duì)改變量的數(shù)值超過10%,則該變量以±10%為限”。在這樣的調(diào)整下，是不需要做方法學(xué)驗(yàn)證的。 2 作為中間體的質(zhì)量控制方法，如選取的有效成分指標(biāo)，是不是一定要進(jìn)入最后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量測(cè)定指標(biāo)里面？ 3，4 樓上說的正事我考慮的，工作量大還是其次，畢竟對(duì)于審批，提高門檻是很有利的，但因?yàn)橹兴幍奶厥庑�，在生產(chǎn)上就很難行得通，只能采取某種折中的方式。 另外2樓戰(zhàn)友說的“唯一的一個(gè)在PDA批注在美國上市的植物藥：vergen（茶多酚），85%成分明確。別人能做的，我們也一樣能做”，我有點(diǎn)疑問，85%的成分明確不代表他的含量到達(dá)85%以上，現(xiàn)在中藥注射劑都要求對(duì)其中明確成分的90%做出含量測(cè)定了（明確了10個(gè)成分，要對(duì)9個(gè)做含量分析）；即使含量達(dá)到85%，也不一定表示他的質(zhì)量控制方法復(fù)雜吧？ |
6樓2012-03-27 12:04:39
suyu
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小木蟲: 金幣+0.5, 給個(gè)紅包，謝謝回帖
mouse103: 金幣+1, 謝謝 2012-03-28 10:45:37
小木蟲: 金幣+0.5, 給個(gè)紅包，謝謝回帖
mouse103: 金幣+1, 謝謝 2012-03-28 10:45:37
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這里有個(gè)前后順序，我們控制中間體質(zhì)量的最終目的是保證成品合格，所以說，我們是拿出成品的關(guān)鍵性指標(biāo)成分（或不得檢出成分）中的一個(gè)或兩個(gè)進(jìn)行中間體質(zhì)量控制。另外，中間體控制要力求簡單而有效，除了上述成分外，控制好水分就差不多了，再加個(gè)出膏率。（范圍寬泛一些，不要定的太窄） 我所說的是固體制劑，對(duì)于注射液我不了解。 其實(shí)，開始的時(shí)候質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)門檻最好不要太高，因?yàn)椋氵�有發(fā)補(bǔ)的機(jī)會(huì)，如果國家局認(rèn)為你質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過于簡單，再補(bǔ)也不遲。在申請(qǐng)批臨床批件的時(shí)候，我們有時(shí)會(huì)留一兩個(gè)破綻讓國家局去發(fā)補(bǔ)，很多時(shí)候國家局都會(huì)雞蛋里挑骨頭，與其讓他挑出刺手的骨頭，不如送塊肥肉給他，你說呢，呵呵。 |
7樓2012-03-27 15:06:12
8樓2012-03-27 16:03:26
9樓2012-03-27 16:15:20
三脈紫菀
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10樓2012-03-27 21:58:46
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