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笑玄97木蟲 (正式寫手)
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《讀懂天然產(chǎn)物系列》－19－天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)之路，你走了多遠(yuǎn)
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文獻(xiàn)： Susan a P. Gaud encio and Florbela Pereira. Dereplication: racing to speed up the natural products discovery process. Natural product reports. 2015, 32, 779-810. 題記： 天然產(chǎn)物的研究發(fā)現(xiàn)之路漫長而修遠(yuǎn)，你我求索于其中孜孜不悔；顧盼回首，我們究竟走了多遠(yuǎn)？本帖所述文章以“Dereplication”為題（直譯為去重復(fù)化，引用原文釋義“the discard of known compounds”即去除已知化合物），目的在于加快天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)的進(jìn)程。相信我們都會為這樣的事情而頭痛不已：耗費(fèi)了大量的時(shí)間和精力，分離得到的卻絕大多數(shù)都是一些已知結(jié)構(gòu)（或活性）的化合物！那么毫無疑問，“Dereplication”（去除已知化合物重復(fù)的分離工作）在這里就會牢牢吸引住你我的眼球。 這是NPR上一篇綜述性很強(qiáng)的文章，通篇圍繞如何“Dereplication”，論述了1993-2014近11年里新的思路、方法和技術(shù)變革，抽絲剝繭，層層推進(jìn)！說實(shí)話，撰寫綜述性文章的帖子是有一定難度的，因?yàn)樽髡哂^點(diǎn)比較分散；但在閱讀過程中，我為每時(shí)每刻都能不斷學(xué)習(xí)這些應(yīng)用于天然產(chǎn)物領(lǐng)域的新思路和新方法而興奮不已。因此，在這里僅對文中一些比較感興趣的領(lǐng)域進(jìn)行述說討論，并真心希望通過本帖能夠引起大家的交流和思考。 概述： 文章Introduction，首先從天然產(chǎn)物化合物的特殊性、骨架結(jié)構(gòu)復(fù)雜和利于人類身心健康的優(yōu)勢出發(fā)，說明天然產(chǎn)物是藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的最佳來源；進(jìn)而引出天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)過程中的主要 “bottleneck”或“tailback”是“Replication”，即已知結(jié)構(gòu)或活性化合物的重復(fù)性獲取分離。因此，在第二部分的Reviews中對相關(guān)天然產(chǎn)物“Dereplication”技術(shù)革新和策略、方法等方面文獻(xiàn)進(jìn)行簡單梳理；第三、四部分，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并概括性描述了“De- replication”的發(fā)展趨勢和不同技術(shù)方法。 接下來將對文章天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)過程中個人比較感興趣的“Dereplication”思路、方法和技術(shù)手段等分別論述如下： 1、HTS（高通量篩選） 依賴自動化的大規(guī)模重復(fù)性試驗(yàn)，完成短時(shí)間內(nèi)從大量結(jié)構(gòu)多樣性NPs中快速篩選出具有生物化學(xué)顯著性意義的候選活性化合物；目前有超高通量篩選(uHTS)、與細(xì)胞生物學(xué)相關(guān)聯(lián)的HCS（高內(nèi)涵篩選）和基于特定靶標(biāo)的虛擬高通量篩選（VHTS）等。 為了避免已知（或undesirable）化合物的重復(fù)發(fā)現(xiàn)，HTS所鑒定生物活性化合物需經(jīng)串聯(lián)分析技術(shù)（eg. LC-NMR或HPLC-ESI-MS等）快速檢測并結(jié)合高質(zhì)量化學(xué)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行搜索驗(yàn)證。 另外，有一種用于提高HTS藥物篩選中化學(xué)數(shù)據(jù)庫搜索效率和準(zhǔn)確度的方法“ChemGPS”即預(yù)先給定一個“chemical space”(即化學(xué)空間，PS: 一個特定結(jié)構(gòu)的結(jié)合空腔，類似于固相萃取SPE鍵合模板分子)，從而用于候選化合物性能的提前評估篩選或虛擬去重復(fù)（virtual dereplication）。 2、分離檢測技術(shù) 如前所述，“Dereplication”主要依賴于分析檢測和數(shù)據(jù)庫搜索技術(shù)，以達(dá)到在藥物發(fā)現(xiàn)盡可能早的階段就識別活性化合物的目的！文章中介紹的單一分離、檢測技術(shù)手段均比較常規(guī)化，而聯(lián)用技術(shù)（Hyphenated techiques）則極大可能地實(shí)現(xiàn)了對先導(dǎo)化合物快速的分離和檢測。 在“Dereplication”早期階段，也是目前實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用最為廣泛的分LC-MS技術(shù)結(jié)合相應(yīng)MS數(shù)據(jù)庫，能快速提供大量結(jié)構(gòu)信息，從而實(shí)現(xiàn)對感興趣NPs進(jìn)行有目的性地快速、有效分離。同時(shí)，LC-MS或LC-NMR等技術(shù)結(jié)合柱后生物活性自動測試（post-chromatographic bioautographic testing，即LC/bioassays），可實(shí)現(xiàn)活性LC-peak快速定位。 HPLC-DAD-MS-SPE-NMR技術(shù)：樣品經(jīng)最初的HPLC檢測分離，某段色譜峰餾分的一小部分溶液送至MS，而其他剩余樣品液則儲存于SPE柱中；若MS分析顯示該色譜峰餾分是感興趣的NPs化合物，則用氘代溶劑將樣品從SPE柱洗脫下來并送至NMR樣品管進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定分析，從而實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物分離過程中的“Dereplication”。 MALDI-TOF-imaging技術(shù)：可以描繪出完整有機(jī)體內(nèi)NPs的特征性空間分布，不僅可鑒定出已知的NPs，而且還能對不同基質(zhì)中未知離子峰化合物進(jìn)行同步定位，是應(yīng)用于天然藥物發(fā)現(xiàn)“Dereplication”一種很不錯的技術(shù)手段。 3、計(jì)算質(zhì)譜光譜技術(shù)（Computational MS Spectrometry Tools） — 基于配體小分子（或其子結(jié)構(gòu)）光譜數(shù)據(jù)搜索的“Dereplication” 從質(zhì)譜MS數(shù)據(jù)來推斷小分子化合物的結(jié)構(gòu)，仍面臨很大的挑戰(zhàn)；采用質(zhì)譜的方法來完成NPs“Dereplication”過程，最普遍的就是在數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行碎片離子光譜數(shù)據(jù)的相似性搜索，從而獲得已知化合物的準(zhǔn)確結(jié)構(gòu)或未知新化合物的局部最佳匹配結(jié)構(gòu)。然而，目前無論是開放性的亦或是商業(yè)性的可獲取MS-MS數(shù)據(jù)庫規(guī)模都比較小，因此MS光譜數(shù)據(jù)搜索會經(jīng)常失敗。文章從這一問題出發(fā)，引出采用計(jì)算的方法對小分子化合物的碎片和其相對豐度進(jìn)行精確預(yù)測的觀點(diǎn)，從而使實(shí)體光譜數(shù)據(jù)庫搜索轉(zhuǎn)變?yōu)樘摂MMS光譜數(shù)據(jù)庫搜索！現(xiàn)有報(bào)道的計(jì)算方法有MetFrag、MetFusion、FT-BLAST、ISIS和FingerID五種，其中ISIS與FingerID是基于一定規(guī)則的（rule-based）虛擬碎片光譜數(shù)據(jù)計(jì)算方法。 現(xiàn)以FingerID（或fingerprint）為例，該方法是將未知化合物的提問光譜轉(zhuǎn)變成為矢量特征信號，傳送至碎片離子結(jié)構(gòu)分類器（substructure classifier），再以相同的方式對未知化合物的指紋譜圖fingerprint進(jìn)行預(yù)測，從而獲知其結(jié)構(gòu)信息。 4、X-單晶衍射技術(shù)（X-ray crystallography） 眾所周知，X-單晶衍射可用于化合物分子結(jié)構(gòu)和立體絕對構(gòu)型的確定；同時(shí)，它也被很多研究者用于檢測藥物與靶蛋白的相互作用方式及其結(jié)構(gòu)修飾。但該技術(shù)有一個極為顯著的缺陷，即檢測樣品必須是單晶態(tài)；關(guān)于晶體的培養(yǎng)，算了，還是不說了，反正很多時(shí)候極為痛苦！ 2013年Fujita及其合作者所研創(chuàng)的X-ray protocol for single-crystal diffraction (SCD) 分析新方法給我們帶來了福音，它不需要你把樣品培養(yǎng)成晶體；該方法僅僅需要你將少量特定的多孔復(fù)合物晶體丟到樣品溶液中，它會對樣品分子產(chǎn)生吸附，然后即可用于檢測！目前該技術(shù)與HPLC相結(jié)合（LC-SCD），用于復(fù)雜多樣性樣品餾分的直接鑒定；毫無疑問，該技術(shù)的出現(xiàn)，開創(chuàng)了天然藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域結(jié)構(gòu)鑒定的新時(shí)代！ 5、NMR新技術(shù) 天然產(chǎn)物領(lǐng)域NMR應(yīng)用極為廣泛，在這里僅介紹三方面的內(nèi)容： （1）The quantitative 1H-NMR （qHNMR）技術(shù)： 主要應(yīng)用于活性天然產(chǎn)物的定量分析，其在NPs“Dereplication”過程中有兩方面的意思：一方面為基于qHNMR的純度-生物活性相關(guān)性檢測，即qHNMR-based purity-activity relationships (PARs)，也就是采用非色譜分離的方法識別單一化合物與其復(fù)雜天然基質(zhì)潛在的相互作用機(jī)制；另一方面，是作為除了基于HPLC的天然產(chǎn)物定量分析之外的其他一種可選擇性工具。 （2）The universal data-base (UDB) 構(gòu)型分析 首先，我們采用NOE技術(shù)推測環(huán)系化合物的相對構(gòu)型是比較普遍的，而對于非環(huán)系化合物NOE分析方法則無能為力了；針對非環(huán)系化合物相對構(gòu)型的鑒定，文章綜述了兩種方法，即基于耦合常數(shù)J的Murata's分析法和基于universal data的UDB分析法。其中UDB相對構(gòu)型分析方法，是Kishi等人在發(fā)現(xiàn)不同對應(yīng)異構(gòu)體1H NMR和13C NMR化學(xué)位移不同的基礎(chǔ)上提出的。 （3）Diffusion-ordered spectroscopy (DOSY)技術(shù) 在這里暫且譯為擴(kuò)散-序列光譜技術(shù)，該方法可根據(jù)在混合物中所給定有機(jī)化合物的擴(kuò)散率而歸屬其信號；因?yàn)槭腔旌衔铮云渲饕娜毕菥驮谟谛盘柕闹丿B。有鑒于此，經(jīng)多方面的長期努力，LOCO-DOSY技術(shù)的出現(xiàn)很好的解決了這一問題，該技術(shù)方法允許混合物中存在大量的不同化合物，且譜圖分辨率較好。 6、計(jì)算機(jī)輔助結(jié)構(gòu)解析 (CASE) 正如文中所述，計(jì)算機(jī)輔助結(jié)構(gòu)解析是一個極為復(fù)雜的過程，針對一個未知的化合物，它需要強(qiáng)大的數(shù)據(jù)庫和任何有助于結(jié)構(gòu)推演的譜圖信息。CAES的一般過程如下圖所示： 應(yīng)用于天然產(chǎn)物“Dereplication”結(jié)構(gòu)解析過程中的NMR數(shù)據(jù)庫有 SpecInfo、CSearch、NMRShift DB和 ACD/Labs NMR等；而目前已報(bào)道的CAES軟件系統(tǒng)有SESAMI、COCON、StrucEluc和SENECA等。其中，COCON系統(tǒng)的優(yōu)勢在于克服了常規(guī)CAES軟件系統(tǒng)結(jié)構(gòu)自動解析過程中的問題，從而實(shí)現(xiàn)較大分子化合物的結(jié)構(gòu)解析。 而StrucEluc-2系統(tǒng)，則能夠用2D-NMR數(shù)據(jù)闡明分子較大NPs的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 7、虛擬“dereplication” 其實(shí)，虛擬“dereplication”類似于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，都是在解決這樣的一個問題：如何找到具有特定生物活性的化合物；它也同樣擁有基于配體的和基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的兩種“dereplication”方法。 在基于配體（ligand-based）的虛擬去重復(fù)化篩選過程中，應(yīng)用最為廣泛的主要是“定量構(gòu)效關(guān)系模型”(即QSAR) 方法。Eg: 基于結(jié)構(gòu)（structure-based）的虛擬去重復(fù)化篩選，首先必須經(jīng)NMR、X-Ray crystallography或3D-建模的方法獲得靶標(biāo)蛋白的3D立體結(jié)構(gòu)，然后以結(jié)合活性位點(diǎn)作為篩選條件，對大量的NPs進(jìn)行虛擬篩選，從而去除沒有結(jié)合活性的化合物。 8、組合技術(shù)（Combined techniques） 組合技術(shù)不僅是指不同分離檢測技術(shù)的聯(lián)用，也還包含了與不同方法學(xué)的結(jié)合，從而最大限度避免在毫無研究價(jià)值的樣品上浪費(fèi)時(shí)間和精力。Eg: 原子力場-顯微技術(shù)（AFM）、CASE和密度泛函理論計(jì)算相結(jié)合，用于特殊骨架結(jié)構(gòu)化合物 breitfussin A 20和B 21的發(fā)現(xiàn)： 028.jpg 在文章結(jié)尾部分Future Prospects中，作者提出了很多讓人無限憧憬的觀點(diǎn)，如構(gòu)建類似于基因庫的天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫“NPsDataBank”和 HPLC-DAD-BDC-MS-SPE-NMR-SCD聯(lián)用技術(shù)等。最后，作者無限遐想地提出，在不久的將來我們能夠擁有高精確度和靈敏度的NPs檢測分析手段；更為久遠(yuǎn)的的未來，在顯微鏡下，NPs會自動顯現(xiàn)出自身的分子結(jié)構(gòu)，而NPs結(jié)構(gòu)的推測也將在亞細(xì)胞水平通過可視化的方式進(jìn)行。 交流與討論： 由于時(shí)間關(guān)系，帖子里僅對文章中個人比較感興趣的思路、方法和技術(shù)手段等進(jìn)行了論述，并給出相關(guān)文獻(xiàn)一共大家閱讀鑒賞；文中其他一些比較有意思的思路觀點(diǎn)或技術(shù)手段eg. 某些MS檢測方法、NPs數(shù)據(jù)庫和“omics”組學(xué)技術(shù)等，都沒有一一列出，但其中不乏觀點(diǎn)新穎、頗具適用性的東西，大家有興趣可以認(rèn)真閱讀學(xué)習(xí)。最后我就提出以下兩個方面的問題，希望大家積極參與交流討論： 1、在我們?nèi)粘Ｌ烊划a(chǎn)物提取分離的起始階段，采用什么樣的方法能夠?qū)崿F(xiàn)對某一類特定成分eg. 二萜化學(xué)成分等的快速定位和分離？（比如說代謝組學(xué)的方法） 2、倘若我查閱某個種屬植物相關(guān)文獻(xiàn)，并以其中所報(bào)道的已知特定類型化合物eg. 二萜等采用3D-QSAR建模的方法構(gòu)建模型（包含可針對該類化合物的特異性吸附空腔，可以理解為活性位點(diǎn)），然后將該模型特異性吸附空腔的結(jié)構(gòu)復(fù)制鍵合到SPE柱材料或Fe3O4磁顆粒表面，從而用于該類型目標(biāo)化合物的快速富集或分離，你覺得可行性如何？ 3、你認(rèn)為有沒有可能在計(jì)算機(jī)輔助的條件下，實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物提取、分離和結(jié)構(gòu)鑒定的全自動化？如果認(rèn)為可能，請簡單說下思路。 淘帖鏈接：http://www.gaoyang168.com/bbs/taotie.php?action=view&ttid=55868 歡迎大家訂閱 《讀懂天然產(chǎn)物系列》開帖篇地址： http://www.gaoyang168.com/bbs/viewthread.php?tid=7538755&fpage=1 上一貼鏈接：《讀懂天然產(chǎn)物系列》-18-我們可以追求更好，但絕不該放棄眼前 http://www.gaoyang168.com/bbs/viewthread.php?tid=8909357&fpage=1&target=blank |
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- 附件 2 : NPR-Structure_Elucidator_expert_system.pdf
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笑玄97: 回帖置頂 2015-06-04 21:30:05
| 寫得很好，方法很多，很多新穎的天然產(chǎn)物分離手段，但是我自己覺得這些方法的現(xiàn)實(shí)意義不大，真正的分離還得是普通的過柱子和液相分離。從另一方面講，我們只是鑒定出化合物的結(jié)構(gòu)，這個意義還是不夠充分，我們需要有大量的化合物量的積累然后進(jìn)行生物活性的測定，最后向藥物方向發(fā)展。當(dāng)然了，化學(xué)合成可以合成鑒定的化合物，但是在化合物活性未知的情況下，很少有人會去合成這些化合物，還是需要做天然產(chǎn)物的分離到這些化合物進(jìn)行了簡單的活性測試，然后才能引起合成化學(xué)家的注意。不過我對天然產(chǎn)物的研究有信心，path foward！ |
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wangkaibo123: 金幣+1, 歡迎常來交流 謝謝 2015-06-06 12:09:44
笑玄97: 金幣+5 2015-06-06 15:26:20
笑玄97: 回帖置頂 2015-06-28 19:25:57
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笑玄97: 回帖置頂 2015-06-28 19:25:57
| 來觀摩下你的大作，寫的很好這個毋庸置疑。的確現(xiàn)在有很多新鮮的技術(shù)正在用于天然產(chǎn)物的研究，但是絕大部分技術(shù)都還不是很成熟，再加上高昂的費(fèi)用，這些技術(shù)都還未能廣泛的應(yīng)用。相信有一天某一項(xiàng)新技術(shù)的廣泛應(yīng)用能解放天然產(chǎn)物研究者這的雙手，這樣即便是下崗了也值得啦 |
122樓2015-06-05 22:19:37
jeangong
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124樓2015-06-07 17:01:52
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126樓2015-06-11 16:05:44
笑玄97
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128樓2015-06-15 15:14:03
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2樓2015-06-02 03:28:27
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3樓2015-06-02 04:30:40
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4樓2015-06-02 05:09:22
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5樓2015-06-02 05:44:23
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6樓2015-06-02 06:03:55
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7樓2015-06-02 06:23:13
談判陶
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8樓2015-06-02 06:35:02
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笑玄97(金幣+1): 謝謝參與
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9樓2015-06-02 06:42:46
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笑玄97(金幣+1): 謝謝參與
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10樓2015-06-02 06:44:08
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