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笑玄97木蟲 (正式寫手)
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《讀懂天然產(chǎn)物系列》－19－天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)之路，你走了多遠
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文獻： Susan a P. Gaud encio and Florbela Pereira. Dereplication: racing to speed up the natural products discovery process. Natural product reports. 2015, 32, 779-810. 題記： 天然產(chǎn)物的研究發(fā)現(xiàn)之路漫長而修遠，你我求索于其中孜孜不悔；顧盼回首，我們究竟走了多遠？本帖所述文章以“Dereplication”為題（直譯為去重復(fù)化，引用原文釋義“the discard of known compounds”即去除已知化合物），目的在于加快天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)的進程。相信我們都會為這樣的事情而頭痛不已：耗費了大量的時間和精力，分離得到的卻絕大多數(shù)都是一些已知結(jié)構(gòu)（或活性）的化合物！那么毫無疑問，“Dereplication”（去除已知化合物重復(fù)的分離工作）在這里就會牢牢吸引住你我的眼球。 這是NPR上一篇綜述性很強的文章，通篇圍繞如何“Dereplication”，論述了1993-2014近11年里新的思路、方法和技術(shù)變革，抽絲剝繭，層層推進！說實話，撰寫綜述性文章的帖子是有一定難度的，因為作者觀點比較分散；但在閱讀過程中，我為每時每刻都能不斷學習這些應(yīng)用于天然產(chǎn)物領(lǐng)域的新思路和新方法而興奮不已。因此，在這里僅對文中一些比較感興趣的領(lǐng)域進行述說討論，并真心希望通過本帖能夠引起大家的交流和思考。 概述： 文章Introduction，首先從天然產(chǎn)物化合物的特殊性、骨架結(jié)構(gòu)復(fù)雜和利于人類身心健康的優(yōu)勢出發(fā)，說明天然產(chǎn)物是藥物先導化合物發(fā)現(xiàn)的最佳來源；進而引出天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)過程中的主要 “bottleneck”或“tailback”是“Replication”，即已知結(jié)構(gòu)或活性化合物的重復(fù)性獲取分離。因此，在第二部分的Reviews中對相關(guān)天然產(chǎn)物“Dereplication”技術(shù)革新和策略、方法等方面文獻進行簡單梳理；第三、四部分，進行統(tǒng)計分析，并概括性描述了“De- replication”的發(fā)展趨勢和不同技術(shù)方法。 接下來將對文章天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)過程中個人比較感興趣的“Dereplication”思路、方法和技術(shù)手段等分別論述如下： 1、HTS（高通量篩選） 依賴自動化的大規(guī)模重復(fù)性試驗，完成短時間內(nèi)從大量結(jié)構(gòu)多樣性NPs中快速篩選出具有生物化學顯著性意義的候選活性化合物；目前有超高通量篩選(uHTS)、與細胞生物學相關(guān)聯(lián)的HCS（高內(nèi)涵篩選）和基于特定靶標的虛擬高通量篩選（VHTS）等。 為了避免已知（或undesirable）化合物的重復(fù)發(fā)現(xiàn)，HTS所鑒定生物活性化合物需經(jīng)串聯(lián)分析技術(shù)（eg. LC-NMR或HPLC-ESI-MS等）快速檢測并結(jié)合高質(zhì)量化學數(shù)據(jù)庫進行搜索驗證。 另外，有一種用于提高HTS藥物篩選中化學數(shù)據(jù)庫搜索效率和準確度的方法“ChemGPS”即預(yù)先給定一個“chemical space”(即化學空間，PS: 一個特定結(jié)構(gòu)的結(jié)合空腔，類似于固相萃取SPE鍵合模板分子)，從而用于候選化合物性能的提前評估篩選或虛擬去重復(fù)（virtual dereplication）。 2、分離檢測技術(shù) 如前所述，“Dereplication”主要依賴于分析檢測和數(shù)據(jù)庫搜索技術(shù)，以達到在藥物發(fā)現(xiàn)盡可能早的階段就識別活性化合物的目的！文章中介紹的單一分離、檢測技術(shù)手段均比較常規(guī)化，而聯(lián)用技術(shù)（Hyphenated techiques）則極大可能地實現(xiàn)了對先導化合物快速的分離和檢測。 在“Dereplication”早期階段，也是目前實驗室應(yīng)用最為廣泛的分LC-MS技術(shù)結(jié)合相應(yīng)MS數(shù)據(jù)庫，能快速提供大量結(jié)構(gòu)信息，從而實現(xiàn)對感興趣NPs進行有目的性地快速、有效分離。同時，LC-MS或LC-NMR等技術(shù)結(jié)合柱后生物活性自動測試（post-chromatographic bioautographic testing，即LC/bioassays），可實現(xiàn)活性LC-peak快速定位。 HPLC-DAD-MS-SPE-NMR技術(shù)：樣品經(jīng)最初的HPLC檢測分離，某段色譜峰餾分的一小部分溶液送至MS，而其他剩余樣品液則儲存于SPE柱中；若MS分析顯示該色譜峰餾分是感興趣的NPs化合物，則用氘代溶劑將樣品從SPE柱洗脫下來并送至NMR樣品管進行結(jié)構(gòu)鑒定分析，從而實現(xiàn)天然產(chǎn)物分離過程中的“Dereplication”。 MALDI-TOF-imaging技術(shù)：可以描繪出完整有機體內(nèi)NPs的特征性空間分布，不僅可鑒定出已知的NPs，而且還能對不同基質(zhì)中未知離子峰化合物進行同步定位，是應(yīng)用于天然藥物發(fā)現(xiàn)“Dereplication”一種很不錯的技術(shù)手段。 3、計算質(zhì)譜光譜技術(shù)（Computational MS Spectrometry Tools） — 基于配體小分子（或其子結(jié)構(gòu)）光譜數(shù)據(jù)搜索的“Dereplication” 從質(zhì)譜MS數(shù)據(jù)來推斷小分子化合物的結(jié)構(gòu)，仍面臨很大的挑戰(zhàn)；采用質(zhì)譜的方法來完成NPs“Dereplication”過程，最普遍的就是在數(shù)據(jù)庫中進行碎片離子光譜數(shù)據(jù)的相似性搜索，從而獲得已知化合物的準確結(jié)構(gòu)或未知新化合物的局部最佳匹配結(jié)構(gòu)。然而，目前無論是開放性的亦或是商業(yè)性的可獲取MS-MS數(shù)據(jù)庫規(guī)模都比較小，因此MS光譜數(shù)據(jù)搜索會經(jīng)常失敗。文章從這一問題出發(fā)，引出采用計算的方法對小分子化合物的碎片和其相對豐度進行精確預(yù)測的觀點，從而使實體光譜數(shù)據(jù)庫搜索轉(zhuǎn)變?yōu)樘摂MMS光譜數(shù)據(jù)庫搜索！現(xiàn)有報道的計算方法有MetFrag、MetFusion、FT-BLAST、ISIS和FingerID五種，其中ISIS與FingerID是基于一定規(guī)則的（rule-based）虛擬碎片光譜數(shù)據(jù)計算方法。 現(xiàn)以FingerID（或fingerprint）為例，該方法是將未知化合物的提問光譜轉(zhuǎn)變成為矢量特征信號，傳送至碎片離子結(jié)構(gòu)分類器（substructure classifier），再以相同的方式對未知化合物的指紋譜圖fingerprint進行預(yù)測，從而獲知其結(jié)構(gòu)信息。 4、X-單晶衍射技術(shù)（X-ray crystallography） 眾所周知，X-單晶衍射可用于化合物分子結(jié)構(gòu)和立體絕對構(gòu)型的確定；同時，它也被很多研究者用于檢測藥物與靶蛋白的相互作用方式及其結(jié)構(gòu)修飾。但該技術(shù)有一個極為顯著的缺陷，即檢測樣品必須是單晶態(tài)；關(guān)于晶體的培養(yǎng)，算了，還是不說了，反正很多時候極為痛苦！ 2013年Fujita及其合作者所研創(chuàng)的X-ray protocol for single-crystal diffraction (SCD) 分析新方法給我們帶來了福音，它不需要你把樣品培養(yǎng)成晶體；該方法僅僅需要你將少量特定的多孔復(fù)合物晶體丟到樣品溶液中，它會對樣品分子產(chǎn)生吸附，然后即可用于檢測！目前該技術(shù)與HPLC相結(jié)合（LC-SCD），用于復(fù)雜多樣性樣品餾分的直接鑒定；毫無疑問，該技術(shù)的出現(xiàn)，開創(chuàng)了天然藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域結(jié)構(gòu)鑒定的新時代！ 5、NMR新技術(shù) 天然產(chǎn)物領(lǐng)域NMR應(yīng)用極為廣泛，在這里僅介紹三方面的內(nèi)容： （1）The quantitative 1H-NMR （qHNMR）技術(shù)： 主要應(yīng)用于活性天然產(chǎn)物的定量分析，其在NPs“Dereplication”過程中有兩方面的意思：一方面為基于qHNMR的純度-生物活性相關(guān)性檢測，即qHNMR-based purity-activity relationships (PARs)，也就是采用非色譜分離的方法識別單一化合物與其復(fù)雜天然基質(zhì)潛在的相互作用機制；另一方面，是作為除了基于HPLC的天然產(chǎn)物定量分析之外的其他一種可選擇性工具。 （2）The universal data-base (UDB) 構(gòu)型分析 首先，我們采用NOE技術(shù)推測環(huán)系化合物的相對構(gòu)型是比較普遍的，而對于非環(huán)系化合物NOE分析方法則無能為力了；針對非環(huán)系化合物相對構(gòu)型的鑒定，文章綜述了兩種方法，即基于耦合常數(shù)J的Murata's分析法和基于universal data的UDB分析法。其中UDB相對構(gòu)型分析方法，是Kishi等人在發(fā)現(xiàn)不同對應(yīng)異構(gòu)體1H NMR和13C NMR化學位移不同的基礎(chǔ)上提出的。 （3）Diffusion-ordered spectroscopy (DOSY)技術(shù) 在這里暫且譯為擴散-序列光譜技術(shù)，該方法可根據(jù)在混合物中所給定有機化合物的擴散率而歸屬其信號；因為是混合物，所以其主要的缺陷就在于信號的重疊。有鑒于此，經(jīng)多方面的長期努力，LOCO-DOSY技術(shù)的出現(xiàn)很好的解決了這一問題，該技術(shù)方法允許混合物中存在大量的不同化合物，且譜圖分辨率較好。 6、計算機輔助結(jié)構(gòu)解析 (CASE) 正如文中所述，計算機輔助結(jié)構(gòu)解析是一個極為復(fù)雜的過程，針對一個未知的化合物，它需要強大的數(shù)據(jù)庫和任何有助于結(jié)構(gòu)推演的譜圖信息。CAES的一般過程如下圖所示： 應(yīng)用于天然產(chǎn)物“Dereplication”結(jié)構(gòu)解析過程中的NMR數(shù)據(jù)庫有 SpecInfo、CSearch、NMRShift DB和 ACD/Labs NMR等；而目前已報道的CAES軟件系統(tǒng)有SESAMI、COCON、StrucEluc和SENECA等。其中，COCON系統(tǒng)的優(yōu)勢在于克服了常規(guī)CAES軟件系統(tǒng)結(jié)構(gòu)自動解析過程中的問題，從而實現(xiàn)較大分子化合物的結(jié)構(gòu)解析。 而StrucEluc-2系統(tǒng)，則能夠用2D-NMR數(shù)據(jù)闡明分子較大NPs的化學結(jié)構(gòu)。 7、虛擬“dereplication” 其實，虛擬“dereplication”類似于計算機輔助藥物設(shè)計，都是在解決這樣的一個問題：如何找到具有特定生物活性的化合物；它也同樣擁有基于配體的和基于靶標結(jié)構(gòu)的兩種“dereplication”方法。 在基于配體（ligand-based）的虛擬去重復(fù)化篩選過程中，應(yīng)用最為廣泛的主要是“定量構(gòu)效關(guān)系模型”(即QSAR) 方法。Eg: 基于結(jié)構(gòu)（structure-based）的虛擬去重復(fù)化篩選，首先必須經(jīng)NMR、X-Ray crystallography或3D-建模的方法獲得靶標蛋白的3D立體結(jié)構(gòu)，然后以結(jié)合活性位點作為篩選條件，對大量的NPs進行虛擬篩選，從而去除沒有結(jié)合活性的化合物。 8、組合技術(shù)（Combined techniques） 組合技術(shù)不僅是指不同分離檢測技術(shù)的聯(lián)用，也還包含了與不同方法學的結(jié)合，從而最大限度避免在毫無研究價值的樣品上浪費時間和精力。Eg: 原子力場-顯微技術(shù)（AFM）、CASE和密度泛函理論計算相結(jié)合，用于特殊骨架結(jié)構(gòu)化合物 breitfussin A 20和B 21的發(fā)現(xiàn)： 028.jpg 在文章結(jié)尾部分Future Prospects中，作者提出了很多讓人無限憧憬的觀點，如構(gòu)建類似于基因庫的天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫“NPsDataBank”和 HPLC-DAD-BDC-MS-SPE-NMR-SCD聯(lián)用技術(shù)等。最后，作者無限遐想地提出，在不久的將來我們能夠擁有高精確度和靈敏度的NPs檢測分析手段；更為久遠的的未來，在顯微鏡下，NPs會自動顯現(xiàn)出自身的分子結(jié)構(gòu)，而NPs結(jié)構(gòu)的推測也將在亞細胞水平通過可視化的方式進行。 交流與討論： 由于時間關(guān)系，帖子里僅對文章中個人比較感興趣的思路、方法和技術(shù)手段等進行了論述，并給出相關(guān)文獻一共大家閱讀鑒賞；文中其他一些比較有意思的思路觀點或技術(shù)手段eg. 某些MS檢測方法、NPs數(shù)據(jù)庫和“omics”組學技術(shù)等，都沒有一一列出，但其中不乏觀點新穎、頗具適用性的東西，大家有興趣可以認真閱讀學習。最后我就提出以下兩個方面的問題，希望大家積極參與交流討論： 1、在我們?nèi)粘Ｌ烊划a(chǎn)物提取分離的起始階段，采用什么樣的方法能夠?qū)崿F(xiàn)對某一類特定成分eg. 二萜化學成分等的快速定位和分離？（比如說代謝組學的方法） 2、倘若我查閱某個種屬植物相關(guān)文獻，并以其中所報道的已知特定類型化合物eg. 二萜等采用3D-QSAR建模的方法構(gòu)建模型（包含可針對該類化合物的特異性吸附空腔，可以理解為活性位點），然后將該模型特異性吸附空腔的結(jié)構(gòu)復(fù)制鍵合到SPE柱材料或Fe3O4磁顆粒表面，從而用于該類型目標化合物的快速富集或分離，你覺得可行性如何？ 3、你認為有沒有可能在計算機輔助的條件下，實現(xiàn)天然產(chǎn)物提取、分離和結(jié)構(gòu)鑒定的全自動化？如果認為可能，請簡單說下思路。 淘帖鏈接：http://www.gaoyang168.com/bbs/taotie.php?action=view&ttid=55868 歡迎大家訂閱 《讀懂天然產(chǎn)物系列》開帖篇地址： http://www.gaoyang168.com/bbs/viewthread.php?tid=7538755&fpage=1 上一貼鏈接：《讀懂天然產(chǎn)物系列》-18-我們可以追求更好，但絕不該放棄眼前 http://www.gaoyang168.com/bbs/viewthread.php?tid=8909357&fpage=1&target=blank |
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- 附件 2 : NPR-Structure_Elucidator_expert_system.pdf
- 附件 3 : Supporting-References.zip
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笑玄97: 回帖置頂 2015-06-04 21:30:05
| 寫得很好，方法很多，很多新穎的天然產(chǎn)物分離手段，但是我自己覺得這些方法的現(xiàn)實意義不大，真正的分離還得是普通的過柱子和液相分離。從另一方面講，我們只是鑒定出化合物的結(jié)構(gòu)，這個意義還是不夠充分，我們需要有大量的化合物量的積累然后進行生物活性的測定，最后向藥物方向發(fā)展。當然了，化學合成可以合成鑒定的化合物，但是在化合物活性未知的情況下，很少有人會去合成這些化合物，還是需要做天然產(chǎn)物的分離到這些化合物進行了簡單的活性測試，然后才能引起合成化學家的注意。不過我對天然產(chǎn)物的研究有信心，path foward！ |
110樓2015-06-04 20:23:44
Rervia
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[考研] 317求調(diào)劑 +6 | 十閑wx 2026-03-24 | 6/300 |
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[材料工程] 一志愿C9材料與化工專業(yè)總分300求調(diào)劑 +8 | 曼111 2026-03-24 | 9/450 |
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[考研] 291求調(diào)劑 +6 | HanBeiNingZC 2026-03-24 | 6/300 |
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[考研] 材料求調(diào)劑 一志愿哈工大總分298分，前三科223分 +5 | dongfang59 2026-03-27 | 5/250 |
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[考研] 材料求調(diào)劑 +5 | .m.. 2026-03-25 | 5/250 |
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[考研] 281求調(diào)劑 +3 | 亞克西good 2026-03-26 | 5/250 |
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[考研] 085601求調(diào)劑總分293英一數(shù)二 +4 | 鋼鐵大炮 2026-03-24 | 4/200 |
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[考研] 303求調(diào)劑 +6 | 藍山月 2026-03-25 | 6/300 |
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[考研] 332求調(diào)劑 +6 | 032500 2026-03-25 | 6/300 |
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[考研] 生物技術(shù)與工程 +3 | 1294608413 2026-03-25 | 4/200 |
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[考研] 網(wǎng)絡(luò)空間安全0839招調(diào)劑 +4 | w320357296 2026-03-25 | 6/300 |
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[考研] 求b區(qū)院校調(diào)劑 +4 | 周56 2026-03-24 | 5/250 |
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[考研] 材料調(diào)劑 +3 | iwinso 2026-03-23 | 3/150 |
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[考研] 調(diào)劑 +4 | 13853210211 2026-03-24 | 4/200 |
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[基金申請] 請教下大家 2026年國家基金申請是雙盲審嗎？ +3 | lishucheng1 2026-03-22 | 5/250 |
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[考研] 一志愿重慶大學085700資源與環(huán)境，總分308求調(diào)劑 +7 | 墨墨漠 2026-03-23 | 8/400 |
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