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lwjxz

木蟲之王 (知名作家)

[交流] CFDA發(fā)布第2批臨床造假、不予批準(zhǔn)公告—謝沐風(fēng)2015.12.16 已有7人參與

制劑人員的春天、來啦!—有感于— CFDA發(fā)布第2批臨床造假、不予批準(zhǔn)公告—謝沐風(fēng)2015.12.16
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  • 附件 1 : CFDA發(fā)布第2批臨床造假、不予批準(zhǔn)公告—謝沐風(fēng)2015.12.16.doc
  • 2015-12-20 21:11:27, 16.5 K

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5樓2015-12-21 07:52:48
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lwjxz

木蟲之王 (知名作家)

謝沐風(fēng)針對國藥總局關(guān)于解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策征求意見稿的解讀及建議

    7月31日晚,筆者習(xí)慣性地打開國家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站,看到《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告》(2015年第140號)(以下簡稱“公告”),遂將“公告”打印出來之后認(rèn)真閱讀了數(shù)遍,現(xiàn)就其中的主要內(nèi)容談?wù)剛人感受:

  【原文】一、提高仿制藥審批標(biāo)準(zhǔn)。仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批。已經(jīng)受理的仿制藥注冊申請中,國內(nèi)已有批準(zhǔn)上市原研藥的,沒有達(dá)到與原研藥質(zhì)量和療效一致的不予批準(zhǔn);國內(nèi)尚未批準(zhǔn)上市原研藥的,按原標(biāo)準(zhǔn)有條件批準(zhǔn),企業(yè)在上市后3年內(nèi)需通過與原研藥的一致性評價,未通過的屆時注銷藥品批準(zhǔn)文號;企業(yè)可以選擇撤回已申報的仿制藥申請,改按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)完善后重新申報,單獨排隊進行審評審批,批準(zhǔn)上市后免于參與仿制藥質(zhì)量一致性評價。

點評
  未來仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的擔(dān)子將十分沉重,若依然由中檢院承擔(dān),將壓力極大。

  【原文】三、退回不符合條件的注冊申請。對已經(jīng)受理的注冊申請,申請人需于8月25日前按《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》(2015年第117號)完成自查,并向國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心報告自查結(jié)果。自查中發(fā)現(xiàn)存在研究資料缺項、數(shù)據(jù)不全、試驗未完成、未與原研產(chǎn)品進行全面比對研究、未對雜質(zhì)和毒性物質(zhì)進行全面評價、處方工藝試驗不完整等重大缺陷的申請,允許申請人主動撤回,完善后重新申報。技術(shù)審評過程中發(fā)現(xiàn)上述問題之一的,直接作出不予批準(zhǔn)的決定。對申報資料不完整但具備審評條件的注冊申請,由國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心一次性告知申請人補充資料;補充資料提交后,原則上不再要求申請人補充資料,只作出批準(zhǔn)或不予批準(zhǔn)的決定。

點評
  對于那些拼命抓緊時間搶仿三類仿制藥的品種,只要沒做過與原研制劑全面比對研究的申報,一概直接退審。這一點非常好,可以有效遏制上述“瘋狂行為”。

  【原文】四、嚴(yán)格控制改變劑型、改變酸根、堿基,以及改變給藥途徑注冊申請的審評審批。對上述注冊申請,申請人需證明其技術(shù)創(chuàng)新性且安全性和有效性,以及與原劑型比較具有明顯優(yōu)勢。凡無法證明具備上述優(yōu)勢的,不予批準(zhǔn)。改變劑型和規(guī)格的兒童藥除外。

點評
  胡亂改規(guī)格、改劑型、改給藥途徑的申報要好好思量一下了。筆者認(rèn)為更為核心的是:CFDA應(yīng)聯(lián)合各省招標(biāo)辦,將招標(biāo)中“按劑型、按規(guī)格的招標(biāo)”改為“按用藥途徑招標(biāo)”。

  【原文】五、優(yōu)化臨床試驗申請的審評審批。對臨床試驗和生物等效性試驗申請,重點審查受試者的安全保障。已受理的申報資料,有重大缺陷的,不予批準(zhǔn);無重大缺陷的,要求申請人按技術(shù)指南完善相關(guān)研究,并有條件批準(zhǔn)其開展臨床試驗及生物等效性試驗。生物等效性試驗由審批制改為備案制。申請人按國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定的管理規(guī)范與技術(shù)要求提交備案資料,國家食品藥品監(jiān)督管理總局受理后30日內(nèi)未提出異議的,申請人可自行開展生物等效性試驗。生物等效性試驗相關(guān)管理規(guī)范、技術(shù)要求以及由審批改為備案的實施時間由國家食品藥品監(jiān)督管理總局另行制定。

點評
  終于放開生物等效性試驗(BE試驗)、基本做到“一報一批”了。筆者建議:還應(yīng)盡快放開“預(yù)BE試驗:6~12例人體受試者的生物利用度測定”,此舉將極大促進我國制劑產(chǎn)業(yè)鏈的提升與發(fā)展,從研發(fā)源頭將仿制制劑做好、做扎實。

  【原文】六、積壓的同品種實行集中審評。對已經(jīng)受理的相同品種,按照統(tǒng)一的審評標(biāo)準(zhǔn)和尺度組織力量進行集中審評。對不符合規(guī)定的,及時作出不予批準(zhǔn)的決定;符合規(guī)定的,按申報順序依次作出審批決定并制發(fā)批準(zhǔn)證明文件。

點評 
  同品種同時審評,此舉貌似對排在前面的研發(fā)單位不公平,但平心而論,任何仿制制劑的研發(fā),追求的就是與原研制劑一致,只要研發(fā)不到位,無論何時申報均應(yīng)予以發(fā)補或退審。
  平心靜氣地思考一下:此舉其實非常公平,將迫使企業(yè)腳踏實地地做好研發(fā),確保質(zhì)量與原研制劑一致后再來申報,同時彼此間開展公平合理的競爭。

  【原文】七、加快臨床急需藥品的審批。申請人提出的兒童用藥注冊申請和申請人在歐盟、美國藥品審批機構(gòu)同步申請注冊的藥品,實行單獨排隊,加快審評審批。國家衛(wèi)生計生委、工業(yè)和信息化部根據(jù)臨床應(yīng)用情況提出臨床急需、短缺藥品清單,國家食品藥品監(jiān)督管理總局會同有關(guān)部門研究提出意見報國務(wù)院批準(zhǔn)后納入加快審批范圍。對已經(jīng)受理的臨床急需且專利到期前3年的臨床試驗申請和專利到期前1年的生產(chǎn)申請,加快審評審批。

  對受《中華人民共和國專利法》保護并在專利期內(nèi)的藥品,國家食品藥品監(jiān)督管理總局在該藥品專利期屆滿前6年開始受理臨床試驗申請,前2年內(nèi)開始受理生產(chǎn)申請。不符合此規(guī)定的,不受理其注冊申請;已經(jīng)受理的,退回企業(yè)屆時重新申報。

點評
  給予那些同時申報發(fā)達(dá)國家藥監(jiān)局的、并已獲得認(rèn)證批件的品種開辟綠色通道、單獨排隊、率先審評的“特權(quán)”,出臺這種傾向性與鼓勵性的政策太好了,那些“立志走出國門、隨后曲線救國”的企業(yè)可以大干一場了!

  【原文】九、引導(dǎo)申請人理性申報。國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心及時發(fā)布藥品注冊申報數(shù)量情況。國家食品藥品監(jiān)督管理總局會同有關(guān)部門適時發(fā)布《限制審批仿制藥品種目錄》。列入《限制審批仿制藥品種目錄》的品種范圍為:(1)市場供大于求的品種;(2)活性成分不明確、結(jié)構(gòu)不清楚或療效不確切的品種;(3)安全性存在風(fēng)險的品種;(4)劑型或規(guī)格不合理的品種。

  對活性成分不明確、結(jié)構(gòu)不清楚、療效不確切或安全性存在風(fēng)險的已上市品種,相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)需在3年內(nèi)進行再評價,未能通過再評價的,注銷藥品批準(zhǔn)文號。再評價期間,不受理仿制其藥品的注冊申請;已受理的退回申請,待評價結(jié)果出來后由企業(yè)重新申報。對劑型或規(guī)格不合理的,注銷已上市品種的藥品批準(zhǔn)文號;不受理該仿制藥品品種的注冊申請;已經(jīng)受理的申請不予批準(zhǔn)。

  審評審批過程中發(fā)現(xiàn)屬于上述(2)、(3)、(4)三種情形的已上市品種,尚未列入《限制審批仿制藥品種目錄》的,及時列入《限制審批仿制藥品種目錄》。

點評  
  對于“(1)市場供大于求的品種”給予申報限制,此舉并非明智。CFDA要做的是確保藥品質(zhì)量,而不應(yīng)管制市場容量。而(2)~(4)就是藥品自身質(zhì)量問題,應(yīng)該嚴(yán)格管控!

  “對活性成分不明確、結(jié)構(gòu)不清楚、療效不確切或安全性存在風(fēng)險的已上市品種……已受理的退回申請,待評價結(jié)果出來后由企業(yè)重新申報!边@一條筆者持不同意見!拔茨芡ㄟ^再評價的,注銷藥品批準(zhǔn)文號”,在我國,“不通過”的可能性極小,因為該藥品獨一無二,沒有可比性,所以在專業(yè)上就有了十分巨大的回旋余地(如部分中藥品種)。相反,會讓這些品種未來獨占市場至少3年,這不是銷售流通領(lǐng)域最需要的獨家品種嗎?這不是最受青睞的股票上市企業(yè)的基本要素嗎?希望正式版能有所改正:對活性成分不明確、結(jié)構(gòu)不清楚、療效不確切或安全性存在風(fēng)險的已上市品種,直接撤市。

  【原文】十、規(guī)范藥品注冊復(fù)審工作。國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心作出技術(shù)審評結(jié)論后告知申請人;申請人持有異議的,可提出復(fù)審申請,由國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心組織召開專家、申請人、審評人員等共同參加的會議,進行技術(shù)論證,并向社會公開技術(shù)審評結(jié)論和論證結(jié)果。

點評
  “向社會公開技術(shù)審評結(jié)論和論證結(jié)果”,非常好!只有公開,才能做到公正、公平,因為一旦不公開、就有可能存在暗箱操作、就會讓人浮想聯(lián)翩。

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為解決藥品注冊申請大量積壓問題建言獻(xiàn)策

  7月31日,國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告》(2015年第140號)”(以下簡稱“公告”),向社會公開征求意見。

  力圖解決積壓難題

  針對藥品注冊申請大量積壓的窘狀,2015年的前7個月,國家總局與藥審中心(CDE)采取了一系列舉措。逐一點評如下:

  1) 去年底,CDE大量招聘審評員。

  點評:早就該這樣做了!因為以上問題早在3年前就已十分突出,每年“兩會”,制藥行業(yè)代表均會提出。

  2) 借調(diào)外省人員幫忙審評。

  點評:該辦法對于解決藥品注冊申請積壓問題可以起到一定作用,但解決不了大問題,非長久之計;同時,借調(diào)人員的專業(yè)水平也值得商榷。

  3) 計劃購買“第三方服務(wù)”。

  點評:這一點不太現(xiàn)實。單不論“第三方服務(wù)”的專業(yè)水準(zhǔn),光是“打擦邊球、甚至暗度陳倉”的行徑很快便會成為“潛規(guī)則”。

  4) 建立《立卷審查標(biāo)準(zhǔn)》。

  點評:這是個好辦法!但令人遺憾的是:該標(biāo)準(zhǔn)是內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)、保密、不對外公開。何不將標(biāo)準(zhǔn)“張榜公示”,明確告知企業(yè)達(dá)到這些要求后再來申報,以發(fā)揮“該標(biāo)準(zhǔn)延緩申報時間、減少申報數(shù)量”的作用?

  5) 5月27日,國家總局發(fā)布《藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊收費標(biāo)準(zhǔn)和實施細(xì)則》,大幅提高申報費用。

  點評:此舉是想通過提高費用門檻,迫使那些財力不雄厚的研發(fā)單位減少申報數(shù)量。但筆者認(rèn)為作用有限,反而可能會增加企業(yè)負(fù)擔(dān),還不如讓企業(yè)將這筆資金投入到研發(fā)中,用心將產(chǎn)品做好。

  6) 7月22日,國家總局頒布《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》(2015年第117號)。

  點評:贊一個!“臨床試驗數(shù)據(jù)的粉飾甚至造假”早已是業(yè)內(nèi)多年來的“潛規(guī)則”?傊,極少聽到有失敗的臨床試驗便可知曉其中的問題多么嚴(yán)重。結(jié)果是:到了臨床,相當(dāng)一部分藥物成為“安全無效”的產(chǎn)品,令臨床醫(yī)生對國產(chǎn)藥信心不足。

  7) 7月31日,國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告》(2015年第140號)。

  點評:非常好!其中透露出很多積極信號。至于這些措施能發(fā)揮作用幾何,讓我們拭目以待!

意見建議及日本經(jīng)驗

  在提出建議之前,先打個比方:某效益極佳的單位向社會公開招聘,應(yīng)聘者肯定趨之若鶩。該公司張貼出的招聘廣告有兩種。第一種:男性、年齡,僅此兩項;第二種:男性、年齡、政治面貌、學(xué)歷、工作經(jīng)歷、外語水平等等。如上兩種情形,應(yīng)聘者的數(shù)量必將迥然不同,單位人事部門與領(lǐng)導(dǎo)的面試工作量也就天壤之別了。

  本人12年前曾在日本國家藥品檢驗所藥品部學(xué)習(xí)進修,其時該部門僅10人,需面對全國1600家企業(yè)申報來的品種,他們是如何應(yīng)付自如的呢?

  一、公示出“各劑型的關(guān)鍵性指標(biāo)要求”

  即制訂出每一劑型的關(guān)鍵性評價指標(biāo)與申報要求后張榜公示,研發(fā)單位做到后方可申報,否則不要來。以口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求為例:

  1.連續(xù)3批、每批至少10萬片。

  “3批”代表工藝與產(chǎn)品的穩(wěn)定性,“10萬片”代表工業(yè)藥劑學(xué)。如存在無法滿足該要求的特例,請?zhí)崆芭c該部來信協(xié)商,確定被允許后再開始研發(fā),以免造成浪費。

  2.在有針對性的溶出度試驗條件下,批批樣品的多條溶出曲線均需與原研制劑一致。

  該針對性的溶出度試驗條件由該部門專家制定,給出具體的試驗辦法與操作流程,即《日本口服固體制劑生物等效性試驗指導(dǎo)原則》中的溶出度試驗部分,該規(guī)定是針對大量已上市原研制劑多條溶出曲線剖析結(jié)果,總結(jié)歸納、演繹推理所得,既包含體內(nèi)外相關(guān)性,又包含針對處方篩選和工藝開發(fā)的區(qū)分力,因為該部門的專家們同時也審閱了大量原研制劑申報材料,從中找到了規(guī)律。

  該部門甚至做了一件更有意義的事情:由國家主持、測得“原研制劑多條特征溶出曲線”予以公布,研發(fā)時與市場抽驗時均需遵循。如此,研發(fā)單位無需再剖析,以免造成剖析結(jié)果的五花八門、仿制制劑開發(fā)途徑的千奇百怪。

  筆者建議:我國藥監(jiān)部門應(yīng)盡快成立“國家隊”,測定并建立起《原研制劑多條特征溶出曲線數(shù)據(jù)庫》;并應(yīng)盡快改變目前僅復(fù)核“三個一”(即“一個介質(zhì)、一個時間點、一個限度”)的現(xiàn)狀,CDE應(yīng)請各省級藥檢所幫助復(fù)核多條溶出曲線。

  3.生物等效性試驗(BE試驗)的樣品應(yīng)至少是申報時的生產(chǎn)規(guī);蚋。

  受試者不能僅開展年輕男性的體內(nèi)生物利用度檢測,還應(yīng)根據(jù)不同藥物的特性,酌情擴大年齡和性別等。

  當(dāng)申報企業(yè)提出“我公司仿制制劑雖然體外溶出行為與原研制劑不一致,但有把握體內(nèi)生物利用度一致,不愿再完善制劑研發(fā)”時,日本規(guī)定“體外溶出度試驗與體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性”如下:

  4.大生產(chǎn)。

  如是在BE試驗樣品生產(chǎn)規(guī)模的10倍以內(nèi),可依靠體外溶出曲線對比來“確保大生產(chǎn)樣品的質(zhì)量與BE實驗時的樣品質(zhì)量一致”,或是與原研制劑做比較,多條溶出曲線應(yīng)一致。

  5.上市后的市場抽查。

  日本國家和地方藥檢所僅抽查“多條溶出曲線”。該條規(guī)定猶如“緊箍咒”,迫使生產(chǎn)企業(yè)深入研發(fā)和控制好制劑的各個要素,如此才能確保每批樣品的多條溶出曲線保持恒定,以此來保證每批樣品的臨床有效性和均一穩(wěn)定性。

  二、 公示出“各品種的關(guān)鍵性指標(biāo)要求”

  啟動某品種審評后,在審閱最初的3~5家申報材料后,即刻在CDE網(wǎng)站上公布出該品種的具體技術(shù)要求與核心要素,隨后“排隊當(dāng)中達(dá)不到上述要求的請主動撤審”和“尚未申報、正在研發(fā)的單位可有的放矢地進行研究”。

  三、 唯有通過一針見血、切中要害的技術(shù)要求才能迫使企業(yè)進行深入研發(fā),從而起到延緩申報時間、減少申報數(shù)量的效果,并將企業(yè)有限的資金用到研發(fā)實處。

  總結(jié):筆者認(rèn)為出現(xiàn)大量積壓的根本原因是,我國CDE公布的技術(shù)要求很多較為模糊,導(dǎo)致研發(fā)單位都覺得“自己行——花費不多就能跨過CDE設(shè)定的技術(shù)門檻”,所以都信心滿滿、蜂擁而至。

  反觀發(fā)達(dá)國家:一條“10萬片”的要求就可使多少不具備大型生產(chǎn)設(shè)備的研發(fā)機構(gòu)望洋興嘆,可以使多少財力不足的研發(fā)機構(gòu)折戟沉沙,因為對于那些制劑含金量高的品種(如難溶性藥物、腸溶制劑、緩控釋制劑、pH值依賴性制劑、治療床狹窄藥物制劑等),要做到在各介質(zhì)中的溶出行為均與原研制劑一致是要付出相當(dāng)大的代價與精力的。

  最后,筆者寄望:我國CDE的審評人員應(yīng)盡快提升自我專業(yè)水準(zhǔn),要深諳藥物研發(fā)的核心要素與關(guān)鍵流程,因為“只有高水準(zhǔn)的教練員/裁判員才會產(chǎn)生高水準(zhǔn)的運動員”,這是本行業(yè)發(fā)展的客觀現(xiàn)實與規(guī)律。
2樓2015-12-20 21:20:16
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3樓2015-12-21 06:31:31
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4樓2015-12-21 07:51:03
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