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分子模擬時(shí)間越長(zhǎng)越好嗎？
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| 如題，在對(duì)蛋白質(zhì)做分子動(dòng)力學(xué)模擬的時(shí)候，我用Gromacs先進(jìn)行了3ns的MD運(yùn)算，然后又進(jìn)行了2ns，對(duì)接結(jié)果發(fā)現(xiàn)后者不如前者，但通過蛋白質(zhì)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)后者的各項(xiàng)指標(biāo)要好一些，請(qǐng)各位高手討論一下MD多長(zhǎng)時(shí)間比較好呢？ |
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
奮斗1s(金幣+10): 很詳細(xì)，謝謝這位兄弟的指點(diǎn)呀！ 2011-07-01 08:21:38
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平衡態(tài)模擬的時(shí)間長(zhǎng)度取決于所感興趣的性質(zhì)的弛豫周期。獲得感興趣性質(zhì)的的統(tǒng)計(jì)平均值，需要在不同的弛豫周期采樣3-10次。比如，鍵的振動(dòng)，振動(dòng)一次10fs算一個(gè)周期，你需要采樣至少50fs。分子擴(kuò)散的數(shù)量級(jí)在ns，中等肽鏈loop-closing需要10ns數(shù)量級(jí)，形成alpha螺旋的弛豫周期在200ns量級(jí)，beta結(jié)構(gòu)在1-10微秒，等等。 弛豫周期的長(zhǎng)度取決于某種運(yùn)動(dòng)的持續(xù)多久以后就與先前的狀態(tài)無關(guān)了，或者忘記了。所有的運(yùn)動(dòng)都有多個(gè)狀態(tài)，這個(gè)運(yùn)動(dòng)所要穿越的自由能壘，決定了該運(yùn)動(dòng)的弛豫周期。這就是為什么我們可以模擬一個(gè)過程（如蛋白質(zhì)折疊）的平均特征時(shí)間，根據(jù)阿倫尼烏斯公式，反推自由能壘。 然而，平均特征時(shí)間為200ns的過程，并不意味著你跑200ns就一定能模擬到該過程的發(fā)生。它能否向你要的最終態(tài)跑去，也是個(gè)概率問題�？赡芎芸炫苓^去，也可能很慢，甚至完全跑不過去，即使能壘不高。因?yàn)槟阒挥猩贁?shù)幾個(gè)分子阿。而實(shí)驗(yàn)觀測(cè)的是10^23數(shù)量級(jí)的分子的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。不過一般來說，采樣時(shí)間取特征時(shí)間的10倍以上，都可能獲得感興趣的性質(zhì)的良好的平均值。 那么，如何知道一個(gè)過程或某個(gè)性質(zhì)的平均馳豫時(shí)間呢？以體積弛豫為例，如果你plot整個(gè)體積數(shù)據(jù)隨時(shí)間變化的曲線，你會(huì)看到體積在平均值上下浮動(dòng)。它受到盒子內(nèi)分子相互作用，振動(dòng)，擴(kuò)散的內(nèi)在驅(qū)動(dòng)，有多種頻率的波動(dòng)。瞬時(shí)的波動(dòng)是受分子振動(dòng)驅(qū)動(dòng)的的，而緩慢的，長(zhǎng)周期的上下浮動(dòng)是受到分子聚合，擴(kuò)散驅(qū)動(dòng)的，但是不容易看出來。怎么估計(jì)這種緩慢浮動(dòng)的周期呢？有幾種方法估計(jì)： 一是計(jì)算相關(guān)函數(shù)，看看相關(guān)函數(shù)中，從任一時(shí)刻開始，體積數(shù)據(jù)之間需要多久時(shí)間就不再有相互的關(guān)聯(lián)了(相關(guān)函數(shù)值趨近于0); 這段時(shí)間長(zhǎng)度，就是特征弛豫時(shí)間；該方法適合與考察擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的時(shí)間特征，計(jì)算自擴(kuò)散系數(shù)，黏度等。 第二種方法是block avergage方法，看看多大的block計(jì)算得到的均方偏差RMSD與你取的block size無關(guān)。做法是把你的trajectory分成很多等長(zhǎng)的小段，每一段稱為block， 每段長(zhǎng)度稱為block size， 有的稱window size（e.g., 5ps），對(duì)于每一種block size的取法（比如，5ps, 10ps, 15ps, 20ps....），你計(jì)算每個(gè)block的平均值average，根據(jù)所有的block average你可以得到它們的均方偏差RMSD，Plot你的RMSD隨block size變化的曲線，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，曲線逐漸升高，但在某個(gè)size(比如20ps)之后成為平臺(tái)區(qū)，與window size無關(guān)了（再之后會(huì)劇烈升降，進(jìn)入混沌狀態(tài)），那么該性質(zhì)的特征弛豫時(shí)間為20ps。而20ps block得到的RMSD就是你對(duì)該過程或性質(zhì)的相對(duì)誤差。（很多人用全部數(shù)據(jù)的MSD做為誤差，是不嚴(yán)密的。因?yàn)樗^獨(dú)立測(cè)量，必須是測(cè)量結(jié)果之間沒有相關(guān)性。我們MD模擬和實(shí)驗(yàn)測(cè)量一樣，也要從不相關(guān)的各個(gè)block中間取值阿兄弟們） 第三種方法，計(jì)算波動(dòng)譜。我們知道振動(dòng)有振動(dòng)譜，那波動(dòng)自然也有波動(dòng)譜。比如體積波動(dòng)，將體積數(shù)據(jù)進(jìn)行自相關(guān)計(jì)算，并做傅立葉變化，可以得到一個(gè)譜圖。上面有一系列峰，在不同的頻率上。不同頻率即反映了波動(dòng)的時(shí)間長(zhǎng)短，而峰面積顯示了與該頻率的運(yùn)動(dòng)的相關(guān)性。面積最大的峰自然就是其特征峰了。根據(jù)其頻率可以計(jì)算其運(yùn)動(dòng)的特征時(shí)間。（紅外光譜就是這么計(jì)算的，它保留整個(gè)盒子的dipole，然后分解為很多不同頻率的運(yùn)動(dòng)，不同頻率的運(yùn)動(dòng)對(duì)應(yīng)不同模式的振動(dòng)，它們對(duì)盒子的總dipole的變化有貢獻(xiàn)，傅立葉一分解就出來了）所以，只要是某種運(yùn)動(dòng)對(duì)某種性質(zhì)有貢獻(xiàn)，都可以通過對(duì)該性質(zhì)的自相關(guān)函數(shù)-傅立葉變化分解出其特征頻率，繼而得到其特征時(shí)間。 PS，上面我用到馳豫時(shí)間relaxation time這個(gè)概念，它其實(shí)指的是體系受到特定能量的激發(fā)以后，逐漸衰退decay到正常狀態(tài)所需的時(shí)間。因?yàn)檫@個(gè)時(shí)間是與受到激發(fā)的那種運(yùn)動(dòng)的運(yùn)動(dòng)周期直接相對(duì)應(yīng)的，所以該體系沒有受激發(fā)的時(shí)候，那種運(yùn)動(dòng)的周期也可以稱relaxation time弛豫時(shí)間。 再次回到樓主提出的問題上，模擬時(shí)間是否越長(zhǎng)越好。可以肯定的說是的，但是沒有必要。且不說成本，機(jī)時(shí)，能量，地球，綠色啥的問題，單說分子動(dòng)力學(xué)模擬本身，是揭示相關(guān)運(yùn)動(dòng)的時(shí)間特征，從而定量估算內(nèi)在驅(qū)動(dòng)的能量特征。 搞到蛋疼才夠酷阿兄弟  。[ Last edited by ChemiAndy on 2011-6-30 at 14:19 ] 需要說明的是，上面的討論均是指采樣階段，隱含著模擬已達(dá)到平衡的要求。而審稿人要求模擬時(shí)間加長(zhǎng)的，一般是因?yàn)閾?dān)心體系并沒有達(dá)到平衡，或者說擔(dān)心體系停留在一個(gè)局部最小的亞平衡態(tài)。亞平衡態(tài)體系可能在幾百個(gè)納秒之后突然跳到另外一個(gè)亞平衡態(tài)。體系在多個(gè)亞平衡態(tài)之間跳躍是正常的。這樣的多態(tài)體系很難定義其平衡態(tài)，因?yàn)楹茈y預(yù)知究竟有多少個(gè)亞態(tài)，也不知道亞態(tài)之間的能壘有多高，所以唯一的辦法就是盡可能的延長(zhǎng)模擬時(shí)間。關(guān)于多態(tài)體系平衡的問題，囿于計(jì)算能力和研究周期限制，文獻(xiàn)中較少涉及。 |
8樓2011-07-01 02:24:58
ChemiAndy
實(shí)習(xí)版主
- 模擬EPI: 40
- 應(yīng)助: 52 (初中生)
- 金幣: 2573.3
- 帖子: 590
- 在線: 553.8小時(shí)
- 蟲號(hào): 836907
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zh1987hs(金幣+10, 模擬EPI+1): 謝謝！ 2011-07-01 19:48:29
zh1987hs(金幣+10, 模擬EPI+1): 謝謝！ 2011-07-01 19:48:29
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不知道你說的“實(shí)用”是指什么，不過我知道國(guó)內(nèi)出版的書都死氣沉沉，就是簡(jiǎn)單的知識(shí)摘抄和堆積。因此我建議你在學(xué)習(xí)的早期從國(guó)外的經(jīng)典教材入手。 搞計(jì)算模擬研究，有3個(gè)層次的東西需要分清，即Science上的，Method和technique。每個(gè)層次都要有最好的教材在手！ - Science是你要解決的問題，比如蛋白質(zhì)構(gòu)象理論，離子水合理論，或者是材料設(shè)計(jì)理論，化學(xué)反應(yīng)，能量存儲(chǔ)等。它在你的研究中往往是個(gè)背景性的東西。抓住你的研究和本領(lǐng)域最前沿的概念，理論的關(guān)系，非常重要。一般來說，我們搞的東西往往僅僅是對(duì)它們其中某一個(gè)方面的驗(yàn)證，或應(yīng)用，或拓展。這方面的書也因人而異。不過，所有的問題大體上可以分為熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)兩大類。而物理化學(xué)就是你需要的東西。 - Method，或theoretical method是指分子模擬方法，是我們用于研究Science問題的工具。包括結(jié)構(gòu)-能量理論（量子力學(xué)和分子力場(chǎng)）和模擬方法理論兩大塊。其中模擬方法（MD, MC）根源于統(tǒng)計(jì)熱力學(xué)的系綜理論。我們正在經(jīng)歷一個(gè)從經(jīng)典唯象熱力學(xué)方法向分子熱力學(xué)方法過渡的時(shí)代，分子模擬是其中最重要的工具之一；如果能搞清為什么能把模擬結(jié)果轉(zhuǎn)化為宏觀觀測(cè)結(jié)果，如何設(shè)計(jì)一個(gè)新的系綜來模擬一個(gè)具體的問題，你就走在了歷史的最前沿。不過，對(duì)于我們大多數(shù)人來說，并不搞方法，而是應(yīng)用而已。方法已經(jīng)在軟件里了，我們跟在人家屁股后頭混個(gè)文憑就好。有時(shí)候甚至懶得弄清這些方法是怎么回事。  - Technique是操作軟件的技巧。怎么用MaterialsStudio, Gromacs, NAMD， 怎么用Gaussian，怎么搭盒子，怎么畫圖；它是其中最不重要的方面，卻是耗費(fèi)了我們95%時(shí)間的東西。以至于我們根本沒有時(shí)間去考慮Science的問題，有木有？��！  回到你的問題上，我給你推薦幾本經(jīng)典教材。 (1) Introduction to statistical mechanics, David Chandler, 搞清系綜理論以后，方知啥是分子模擬；這本書87年出版以后沒動(dòng)過。為什么？字字經(jīng)典�，F(xiàn)在做分子模擬的青年們都是看著本書成長(zhǎng)起步的。 (2) Computer simulation of liquid, M.P. Alen 分子模擬的理論，算法，思想，數(shù)據(jù)處理，此書為圣經(jīng)，不可不膜拜；常備一本，常伴一生。 (3) 其實(shí)最重要的我覺得還是一本好的物理化學(xué)書，能把熱力學(xué)，動(dòng)力學(xué)，量子化學(xué)，和光譜貫穿講透，可惜我一直沒有找到。國(guó)外的書我看的是Peter Atkins的，已經(jīng)到了第8版。國(guó)內(nèi)的物理化學(xué)教材，以復(fù)旦范康年的最好，可以最大程度上給你一個(gè)很全面的視野。但是國(guó)內(nèi)物化書的通病是化學(xué)有余，物理不足；經(jīng)典有余，統(tǒng)計(jì)不足。并且不下功夫再版。(不要看傅獻(xiàn)彩的物化，它在我當(dāng)年初次接觸物化的時(shí)候投向我內(nèi)心深處一個(gè)恐懼的陰影。多年以后我一直思考一個(gè)問題，傅老師，你為何在沒有實(shí)際例子的情況下用一堆熵和焓的抽象概念去謀害一個(gè)個(gè)渴望學(xué)習(xí)的幼小心靈？您懂不懂平衡態(tài)與非平衡態(tài)，理想態(tài)與實(shí)際狀態(tài)的區(qū)別？歷史上提出可逆過程的根本目的是什么？物理化學(xué)方法看待世界的本質(zhì)思想是什么？悲摧啊青年們  )從熱力學(xué)到統(tǒng)計(jì)分子熱力學(xué)，可以幫助我們從宏觀走到微觀，而光譜又幫助我們從微觀回到宏觀統(tǒng)計(jì)現(xiàn)象。所以統(tǒng)計(jì)和光譜很重要。光譜學(xué)，我并非指簡(jiǎn)單的紅外選律，拉曼活性這些表面的東西，而是指原子的電子結(jié)構(gòu)與外界電磁場(chǎng)（光子）的作用和響應(yīng)，以及簡(jiǎn)潔無比的Fermi-Golden rule. 這個(gè)定律正是從分子原子運(yùn)動(dòng)的微觀可測(cè)量的相關(guān)函數(shù)-傅立葉變換得到宏觀觀測(cè)結(jié)果的精髓。要充分理解，最好實(shí)際做一下這方面的模擬。但是這方面的教程很少。好在在Alen的書里面有提及。 Good luck! PS: 上面提到的兩本書(1)(2)在小木蟲上應(yīng)該很容易下載到。[ Last edited by ChemiAndy on 2011-7-2 at 00:26 ] |
15樓2011-07-01 11:23:12
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
zh1987hs(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝 2011-07-01 19:49:20
奮斗1s(金幣+4): 恩，謝謝您的指點(diǎn)！ 2011-07-01 21:55:33
奮斗1s(金幣+1): 2011-07-01 22:02:18
奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
zh1987hs(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝 2011-07-01 19:49:20
奮斗1s(金幣+4): 恩，謝謝您的指點(diǎn)！ 2011-07-01 21:55:33
奮斗1s(金幣+1): 2011-07-01 22:02:18
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只對(duì)一個(gè)蛋白質(zhì)構(gòu)象進(jìn)行的動(dòng)力學(xué)模擬，一般用于對(duì)同源建模的結(jié)果進(jìn)行構(gòu)象優(yōu)化，目標(biāo)是去除模型中的高能鍵、高能角等不合理的構(gòu)象。我假定樓主也是這個(gè)目的。那么時(shí)間是否越長(zhǎng)越好呢？ 我個(gè)人認(rèn)為不是這樣。因?yàn)楦镜囊粋�(gè)問題就是，作為動(dòng)力學(xué)模擬起點(diǎn)的模型構(gòu)象未必是（或者說一定不是）該蛋白質(zhì)的真實(shí)構(gòu)象。以這個(gè)起點(diǎn)開始模擬過程，隨著時(shí)間的推移，我們期望的結(jié)果是：該構(gòu)象會(huì)向真實(shí)構(gòu)象靠攏，最后穩(wěn)定在真實(shí)構(gòu)象上。但實(shí)際的情況更可能會(huì)是：各種構(gòu)象偏差逐漸放大，最后穩(wěn)定于一個(gè)完全不同于實(shí)際的構(gòu)象，或者整個(gè)結(jié)構(gòu)發(fā)生坍塌，發(fā)展成一團(tuán)不知所以的肽鏈。 另一個(gè)問題是溶劑體系的問題，如果在真空條件下對(duì)酶蛋白，特別是膜蛋白進(jìn)行動(dòng)力學(xué)優(yōu)化，如果不加約束，很難得出正確的結(jié)果。 但值得注意的是，錯(cuò)誤的動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果的蛋白質(zhì)評(píng)價(jià)指標(biāo)也可能會(huì)很好，因?yàn)閯?dòng)力學(xué)模擬一定會(huì)讓體系向能量最低的方向發(fā)展。所以，蛋白質(zhì)評(píng)價(jià)指標(biāo)只是佐證，不是鐵證。 最后的結(jié)論是，用于蛋白質(zhì)模型優(yōu)化的動(dòng)力學(xué)模擬，時(shí)間長(zhǎng)短不是很重要，個(gè)人認(rèn)為1-5ns都可以。關(guān)鍵是要對(duì)該蛋白的真實(shí)構(gòu)象有一個(gè)概念，以此控制動(dòng)力學(xué)模擬的走向，保證系統(tǒng)向正確的方向發(fā)展。 8樓的闡述很細(xì)致，是很好的理論基礎(chǔ)。遇到具體問題還要具體分析。 |
17樓2011-07-01 15:31:55
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送鮮花一朵
zh1987hs(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝 2011-07-06 08:01:50
送鮮花一朵zh1987hs(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝 2011-07-06 08:01:50
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To yongleli大俠: 1，你所給文獻(xiàn)的例子揭示的應(yīng)該是模擬前“驗(yàn)證力場(chǎng)準(zhǔn)確性”的重要性，而不是從根本上否定非極化力場(chǎng)。 該文獻(xiàn)說是經(jīng)典非極化力場(chǎng)不能反映蛋白-配體結(jié)合位點(diǎn)的一根關(guān)鍵氫鍵，然而使用極化力場(chǎng)就行，模擬與實(shí)驗(yàn)一致。俺覺得這不能稱為“用傳統(tǒng)的力場(chǎng)（非極化）本質(zhì)上是不能正確模擬”，因?yàn)榱?chǎng)方法和所有的實(shí)驗(yàn)方法一樣，不同的力場(chǎng)有其特有的精度precision和準(zhǔn)確度Accuracy兩方面。精度是說其采樣的事件的能量可以精確到多大，準(zhǔn)確度是相對(duì)平均值的偏差RMSD(誤差)。采樣精度由力場(chǎng)決定。采樣準(zhǔn)確度由模擬方法以及事件本身波動(dòng)大�。ú淮_定性）決定。 (2)力場(chǎng)的精確度precision決定所能模擬什么樣的體系，性質(zhì)，和過程 非極化力場(chǎng)的精確度在10kcal/mol的數(shù)量級(jí)（5~20kcal/mol）。極化力場(chǎng)可達(dá)1kcal/mol數(shù)量級(jí)。因此，簡(jiǎn)單說，如果一個(gè)體系，它兩種狀態(tài)的能量差在10kcal/mol，我們就能用力場(chǎng)來計(jì)算它在這兩種狀態(tài)下的分布概率的差。 具體到蛋白構(gòu)型，單根氫鍵H-bond的能量恰在～10kcal/mol，在你所給文獻(xiàn)中，非極化力場(chǎng)不能正確描述它完全有可能。 一般情況下，對(duì)于模擬蛋白構(gòu)型，非極化力場(chǎng)還是能夠勝任的，因?yàn)榈鞍讟?gòu)型折疊與非折疊構(gòu)型的能量差顯然比較大，解折疊的過程的能壘也比較大。已發(fā)表的很多模擬已經(jīng)告訴我們，非極化力場(chǎng)在模擬構(gòu)型方面與實(shí)驗(yàn)的符合度是基本令人滿意的。然而，如果要比較折疊狀態(tài)下，個(gè)別位點(diǎn)的幾何結(jié)構(gòu)，這就取決于該位點(diǎn)不同結(jié)構(gòu)的能量差，如果小于10kcal/mol，那么由于力場(chǎng)精度問題，得出的結(jié)果可能就是錯(cuò)誤的。 再然而，錯(cuò)誤也是有限的。想象一下我們拿了一個(gè)尺子，如果它的精確度是10cm，意味著測(cè)量值的十位上數(shù)字是精確的，個(gè)位上估計(jì)的，個(gè)位以下沒有意義。假如我們用這個(gè)尺子比較一堆木棍的長(zhǎng)度，那么，只要所有的木棍長(zhǎng)度大于1cm，那么盡管我們不能準(zhǔn)確知道每根木棍的長(zhǎng)度，但是其相對(duì)長(zhǎng)度還是能夠依靠個(gè)位數(shù)字上的估計(jì)值比較得出。這恰如自由能的計(jì)算，自由能是用力場(chǎng)這根尺子，去測(cè)量每個(gè)構(gòu)象的能量，從而得出在每種構(gòu)象上的分布概率，再由概率確定各種性質(zhì)，或者過程前后的熱力學(xué)自由能差和動(dòng)力學(xué)自由能壘。也就是說，如果構(gòu)型的能量差雖然小于10kcal/mol，但是如果大于1kcal/mol，結(jié)果仍然具有一定意義。 上面力場(chǎng)精確度我講的是數(shù)量級(jí)，因?yàn)椴煌?chǎng)質(zhì)量也不一樣。怎么辦呢？模擬前要驗(yàn)證力場(chǎng)準(zhǔn)確性。這也是前貼的重點(diǎn)。 總之，在當(dāng)前非極化力場(chǎng)水平下，若該性質(zhì)由能量小于10kcal/mol數(shù)量級(jí)的能量波動(dòng)確定， 則定量預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)值沒有意義，但是，定性結(jié)果基本滿意。 (3) 力場(chǎng)精確度對(duì)模擬時(shí)間的影響 對(duì)平衡態(tài)性質(zhì)，模擬時(shí)間由該性質(zhì)的弛豫周期決定；對(duì)非平衡過程的話，模擬時(shí)間由該過程的能壘決定。 [ Last edited by ChemiAndy on 2011-7-5 at 11:32 ] |
29樓2011-07-05 23:42:45
3樓2011-06-30 17:34:47
25樓2011-07-03 21:14:05
yahoohoo
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2樓2011-06-30 17:08:06
caoximin
版主
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
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12樓2011-07-01 08:04:34
13樓2011-07-01 08:11:47
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我是模擬方面的新手，有很多地方不懂。您的回帖對(duì)我?guī)徒M很大，不知可不可以麻煩您給我介紹一下這方面比較實(shí)用的書籍或是傳給我一些相關(guān)的資料呢？郵箱：xieyunfeng110@yahoo.cn |
14樓2011-07-01 08:27:56
16樓2011-07-01 14:00:59
18樓2011-07-01 21:52:35
19樓2011-07-01 21:54:46
ChemiAndy
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20樓2011-07-02 02:20:52
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奮斗1s(金幣+2): ok thanks a lot! 2011-07-02 08:44:03
zh1987hs(金幣+3): 謝謝 2011-07-02 09:57:31
奮斗1s(金幣+2): ok thanks a lot! 2011-07-02 08:44:03
zh1987hs(金幣+3): 謝謝 2011-07-02 09:57:31
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nve不是什么軟件，而是微正則系綜。它的意思保持粒子數(shù)，體積，能量不變。 如果結(jié)構(gòu)沒達(dá)到平衡態(tài)，能量就會(huì)漂移。很多分子模擬的軟件都有，只需要根據(jù)不同軟件的使用格式調(diào)用就行了。比如我用的是lammps。命令如fix 1 all nve.(1代表自定義的一個(gè)編號(hào)，all代表我定義的一個(gè)組，nve則為該命令的保留字）。 |
21樓2011-07-02 07:27:28
22樓2011-07-02 10:51:36
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zh1987hs(金幣+10, 模擬EPI+1): 謝謝CHEM 2011-07-02 23:28:30
zh1987hs(金幣+10, 模擬EPI+1): 謝謝CHEM 2011-07-02 23:28:30
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感謝17樓補(bǔ)充。我在8樓說了很多，其實(shí)沒有很好地回答樓主的問題，做Docking，模擬時(shí)間要多久。 Docking的本質(zhì)是看看哪個(gè)藥物小分子（底物）與蛋白的結(jié)合最好。我不知道樓主打算從哪幾個(gè)方面來考察對(duì)接是否“好”，好不好有很多定性和定量的指標(biāo)。最常用的熱力學(xué)指標(biāo)有平均能量差（焓變），和結(jié)合自由能。不過，最重要的還是要看你的底物和結(jié)合位點(diǎn)的功能關(guān)系。比如有的結(jié)合位點(diǎn)的功能是要打開蛋白的通道的，那對(duì)接后通道尺寸就是主要指標(biāo)；有的位點(diǎn)是催化反應(yīng)的，那么就要求結(jié)合構(gòu)型有利于反應(yīng)，結(jié)合自由能再大也不行滴。 從樓主模糊的描述來看，似乎有能量或自由能（“對(duì)接結(jié)果”）和蛋白構(gòu)型（“蛋白質(zhì)評(píng)價(jià)”）兩種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。而且后2ns不如前3ns，這里面說明2個(gè)問題，1.不同的評(píng)價(jià)指標(biāo)有不同的弛豫周期，對(duì)模擬時(shí)間的要求不一樣；2.前后模擬結(jié)果有變化，說明體系尚未達(dá)到平衡，或者說已經(jīng)平衡，但是是在單個(gè)弛豫周期內(nèi)單調(diào)變化。 建議：1. 明確衡量對(duì)接評(píng)價(jià)指標(biāo)以及相應(yīng)的熱力學(xué)/幾何結(jié)構(gòu)的微觀觀測(cè)量；2. Plot這些微觀觀測(cè)量，看看是否已經(jīng)平衡，是否已經(jīng)完成一個(gè)弛豫周期，如果沒有，就一定要繼續(xù)探索下去。3. 看些相關(guān)體系（相同蛋白或同家族蛋白）Docking方面的Review，了解這個(gè)領(lǐng)域的通常的問題，要求和廣泛接受的做法。 最后回應(yīng)一下17樓wavingsea9911 的不同意見，17樓從一個(gè)特定的例子 -- 同源建模以后對(duì)體系的松弛（結(jié)構(gòu)優(yōu)化）為例 -- 說明模擬時(shí)間長(zhǎng)短并非越長(zhǎng)越好。這個(gè)我是同意的。并非只有以采樣為目的的模擬才是模擬，所以模擬時(shí)間不能一概而論。 但是17樓說模擬的構(gòu)象會(huì)坍塌到一個(gè)“錯(cuò)誤”的構(gòu)型（“實(shí)際的情況更可能會(huì)是：各種構(gòu)象偏差逐漸放大，最后穩(wěn)定于一個(gè)完全不同于實(shí)際的構(gòu)象，或者整個(gè)結(jié)構(gòu)發(fā)生坍塌，發(fā)展成一團(tuán)不知所以的肽鏈。”）這個(gè)我覺的稍有不妥。相空間中沒有錯(cuò)誤構(gòu)型，只有能量高的構(gòu)型。既然我們說相空間，這里就包含了一切可能構(gòu)象。只是有些能量太高，出現(xiàn)概率小到可以忽略。但是既然這部分是高能構(gòu)象，那體系怎么可能“坍塌”到高能構(gòu)象上呢？這有3個(gè)可能：1力場(chǎng)錯(cuò)了，2這個(gè)高能構(gòu)象恰好是你初始構(gòu)象的一個(gè)局部最小，與全局最小之間的能壘很高，滑到里面出不來了；3這個(gè)構(gòu)象跟你說的“最穩(wěn)定”的折疊構(gòu)象的能量很接近，它也屬于這個(gè)蛋白在水里面出現(xiàn)概率很大的一種狀態(tài)。因此，這3種情況不能用來證明“模擬時(shí)間未必越長(zhǎng)越好”。只要是在相空間進(jìn)行的有效采樣（力場(chǎng)正確），都給我們關(guān)于蛋白構(gòu)象分布的有用信息。當(dāng)然，這里我只是在字眼和大道理上較真， 其實(shí)17樓只是在強(qiáng)調(diào)采樣必須有效effective（“控制動(dòng)力學(xué)模擬的走向，保證系統(tǒng)向正確的方向發(fā)展。”）而不是否定采樣必須充分sufficient。不過鑒于這些概念對(duì)于初學(xué)者很重要，我就補(bǔ)充一下。 [ Last edited by ChemiAndy on 2011-7-2 at 10:10 ] |
23樓2011-07-02 22:29:07
24樓2011-07-03 11:38:25
yongleli
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
zh1987hs(金幣+10, 模擬EPI+1): 非常感謝 2011-07-05 12:47:28
奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
zh1987hs(金幣+10, 模擬EPI+1): 非常感謝 2011-07-05 12:47:28
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這里我要回答ChemiAndy版友的一個(gè)小疑問，并講另外一個(gè)關(guān)于模擬時(shí)間的問題。 關(guān)于傅獻(xiàn)彩的物化，我們本科時(shí)候?qū)W習(xí)的是另一本，比較偏向化工，習(xí)題很多是學(xué)校的老師們?cè)谧鲰?xiàng)目時(shí)遇到的問題。雖然公式?jīng)]怎么詳細(xì)推導(dǎo)，但是讓我們覺得學(xué)了物化就能干很多事了。我的畢業(yè)后在化工設(shè)計(jì)院工作的同學(xué)們確實(shí)也是覺得受益匪淺。后來到了南大和山大考察，發(fā)現(xiàn)原來老師們雖然用傅獻(xiàn)彩的書，但是并不按照書本教。能否把具體的熵焓等概念講明白就看老師個(gè)人功力了。一般是可以的。這也和兩校物化課時(shí)特別多有關(guān)。 做分子動(dòng)力學(xué)模擬，是否模擬時(shí)間越長(zhǎng)越好？如果計(jì)算的模型能夠正確反映真實(shí)的體系，我覺得是時(shí)間越長(zhǎng)越好。畢竟理論上，時(shí)間系綜經(jīng)過無窮長(zhǎng)時(shí)間可以遍歷相空間中每一個(gè)點(diǎn)。但是實(shí)際上我們都知道這是不可能的，而且有時(shí)候初條件會(huì)嚴(yán)重影響模擬的結(jié)果。第二點(diǎn)，比如要模擬binding過程或者steered MD，一條軌跡往往也不夠。因?yàn)槿鏑版友所言，事件的發(fā)生有幾率性，而MD由于模擬的時(shí)間有限（真實(shí)世界中1s是很快的時(shí)間，但是全原子分子模擬中這幾乎是不可能的任務(wù)），一條軌跡未必能在有限時(shí)間中觀測(cè)到體系發(fā)生想要的變化。 但是還有一點(diǎn)需要注意，MD模擬兩大基本問題一是抽樣，另一個(gè)是力場(chǎng)。 目前的力場(chǎng)我們一般認(rèn)為它們是行為很好的，可以反應(yīng)生物大分子的性質(zhì)。但是某些情況下，比如帶電配體的binding，含金屬的生物分子，傳統(tǒng)的力場(chǎng)很可能不能很好的模擬。用傳統(tǒng)力場(chǎng)模擬的話，短時(shí)間內(nèi)體系跟XRD結(jié)構(gòu)接近，但是長(zhǎng)時(shí)間之后就會(huì)變成非自然的構(gòu)象。比如上世紀(jì)90年代Kollman模擬了一個(gè)體系，只做了幾百ps，但是后來的研究發(fā)現(xiàn)這個(gè)體系用AMBER力場(chǎng)來做的話在4ns之后會(huì)變成非自然構(gòu)象。這是因?yàn)楣逃械牧?chǎng)中能量最小點(diǎn)不是天然產(chǎn)物的能量最小點(diǎn)。這方面的工作比如 http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja807374x 揭示了用傳統(tǒng)的力場(chǎng)本質(zhì)上是不能正確模擬的，遑論抽樣了。 |
26樓2011-07-05 12:37:12
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
ghcacj(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝，這個(gè)帖子很熱啊 2011-07-05 13:35:09
奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
ghcacj(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝，這個(gè)帖子很熱啊 2011-07-05 13:35:09
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非常感謝樓上諸位高手的討論~作為一個(gè)MD的純粹應(yīng)用者來說，理論上很深刻的東西還是不懂，就我們應(yīng)用的角度來說，主要考慮的是MD能為我們的實(shí)驗(yàn)理論解釋做一些什么，就我們進(jìn)行的工作來說，主要思考以下的問題： 1.熱穩(wěn)定性，能否通過MD找到蛋白的熱敏感區(qū)域，從而對(duì)其進(jìn)行針對(duì)性的改造 2.活性位點(diǎn)關(guān)鍵氨基酸的作用，通過長(zhǎng)時(shí)間的MD,找到蛋白和配體結(jié)合時(shí)可能發(fā)生的構(gòu)象改變，找到特定氨基酸對(duì)結(jié)合影響的原因 那么結(jié)合上個(gè)專家所言，時(shí)間和力場(chǎng)應(yīng)該是結(jié)合起來考慮的，如果力場(chǎng)不合適，比如現(xiàn)在沒有發(fā)現(xiàn)能夠很好模擬金屬酶的力場(chǎng)(QM/MM除外)，那么進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的模擬也不一定能取到蛋白質(zhì)的真實(shí)構(gòu)象，采用現(xiàn)在通用的AMBER,CHARMM或GROMOS的話，不知道力場(chǎng)對(duì)結(jié)果的影響大不大，在這種情況下，我覺得長(zhǎng)時(shí)間的模擬還是很有必要的，現(xiàn)在很多文獻(xiàn)都做到ms級(jí)別，用于研究酶的變構(gòu)效應(yīng)，畢竟許多反應(yīng)需要的時(shí)間不是ns級(jí)別的，可能需要將時(shí)間延長(zhǎng)到一定尺度才有可能觀察到對(duì)應(yīng)的變化，一點(diǎn)拙見，請(qǐng)指正 |
27樓2011-07-05 12:54:30
28樓2011-07-05 17:19:20
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zh1987hs(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝 2011-07-06 08:01:38
zh1987hs(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝 2011-07-06 08:01:38
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To zh1987hs版主： （1）確定蛋白熱穩(wěn)定性的“熱敏感區(qū)域”，其實(shí)就是確定unfolding過程的起始步。假定存在多個(gè)競(jìng)爭(zhēng)的起始unfolding區(qū)域，考慮到每個(gè)起始步有不同的能壘，那么，我們可以模擬多次來確定從每個(gè)區(qū)域起始的概率。但是，如果這些起始unfolding步的能壘差較大，在10kcal/mol左右，預(yù)測(cè)結(jié)果應(yīng)該沒問題。能量差小了，恐怕就不好說。不過，用可極化力場(chǎng)可以大大提高結(jié)果準(zhǔn)確性。 所需的模擬時(shí)間呢，由起始unfolding能壘確定，代入阿倫尼烏斯公式，可以得到特征反應(yīng)時(shí)間t，取這個(gè)時(shí)間的3-10倍，就是你的模擬要跑的時(shí)間尺度。當(dāng)然，如何估計(jì)起始unfolding能壘就是個(gè)大問題。一般由實(shí)驗(yàn)確定，或者類似體系的模擬結(jié)果推測(cè)。 （2）考察活性位點(diǎn)殘基與底物結(jié)合的幾何構(gòu)型變化所需的模擬時(shí)間，也是一個(gè)能量問題，即這些構(gòu)型變化索要翻越的能壘。方法同上。準(zhǔn)確性分析也類似。 |
30樓2011-07-06 00:03:35
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
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"非極化力場(chǎng)的精確度在10kcal/mol的數(shù)量級(jí)（5~20kcal/mol）。極化力場(chǎng)可達(dá)1kcal/mol數(shù)量級(jí)" 這個(gè)估計(jì)是如何得到的？針對(duì)某些測(cè)試體系的benchmark后的回歸統(tǒng)計(jì)結(jié)論？是大部分的極化力場(chǎng)還是某種，比如AMEOBA? [ Last edited by gzgzgz on 2011-7-6 at 02:38 ] |
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31樓2011-07-06 02:34:06
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送鮮花一朵
zh1987hs(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝 2011-07-06 08:02:09
送鮮花一朵zh1987hs(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝 2011-07-06 08:02:09
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問的好！ 這個(gè)還真沒有出處，印象的來源是導(dǎo)師和讀過的一些paper。碩士的老板，是開發(fā)力場(chǎng)的，這么提過。后來讀博士選的一個(gè)分子模擬的課，那老師是Mackerell的學(xué)生，發(fā)展CHARMM和可極化力場(chǎng)的，他也大致這么說過，加深了印象。我感覺他們也未必能肯定的說個(gè)結(jié)論。只能說，這個(gè)估計(jì)是個(gè)數(shù)量級(jí)估計(jì)，是根據(jù)分子模擬能否適用于特定體系和過程的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，而非嚴(yán)密的統(tǒng)計(jì)結(jié)論。舉個(gè)實(shí)例，液體混合焓一般在正負(fù)幾個(gè)kcal/mol，俺一哥們用了3-4年的時(shí)間搞清了一件事，排除模擬方法的影響，所有非極化力場(chǎng)不能得到任何定性或定量準(zhǔn)確預(yù)測(cè)結(jié)果；極化力場(chǎng)（induced dipole model）可以得到定性準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)結(jié)果（不同體系和組成）。幾年青春得到的結(jié)論阿，兄弟們。再比如，離子水合，有沒有極化，得出的water-water相關(guān)時(shí)間差別一倍以上。TIP3P（非極化）的擴(kuò)散系數(shù)是實(shí)驗(yàn)值的2倍。采用極化力場(chǎng)以后，這些性質(zhì)和實(shí)驗(yàn)值的差別大大縮小。而對(duì)于這些性質(zhì)，恰好是在零點(diǎn)幾個(gè)到數(shù)個(gè)氫鍵的精度范圍，所以說10kcal/mol與1kcal/mol分別是非極化力場(chǎng)和極化力場(chǎng)的精度范圍，大差不差。 這里你可能會(huì)問，不同力場(chǎng)之間，質(zhì)量差別大不大？還是經(jīng)驗(yàn)結(jié)論，非極化力場(chǎng)這種粗糙的模型，模擬凝聚態(tài)體系性質(zhì)，主要是vdW參數(shù)和靜電作用參數(shù)起作用。只要這些參數(shù)的取值在一定的合理范圍內(nèi)，所得到的模擬結(jié)果差別不是很大。為什么呢？一般含極性分子或離子，金屬等的體系，vdW的吸引能作用并不大，主要起一個(gè)排斥作用，決定體系的體積性質(zhì)；凝聚體系之所以能凝聚，還是靜電參數(shù)決定的，即體系的電荷分布，或者說介電常數(shù)。如果介電常數(shù)差別不大，其中的帶電粒子的運(yùn)動(dòng)差別就不大。對(duì)于有些精細(xì)的過程，能量差在幾個(gè)kcal/mol的，不同的力場(chǎng)得出的結(jié)論不一樣，純屬偶然，沒有任何意義。非極化力場(chǎng)根本不足以表現(xiàn)這些細(xì)節(jié)過程。 [ Last edited by ChemiAndy on 2011-7-5 at 16:42 ] |
32樓2011-07-06 04:54:25
33樓2011-07-06 08:19:58
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zh1987hs(金幣+10, 模擬EPI+1): 謝謝！ 2011-07-06 15:16:08
zh1987hs(金幣+10, 模擬EPI+1): 謝謝！ 2011-07-06 15:16:08
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報(bào)道的自由能“精確到”2-3kcal/mol，應(yīng)該是準(zhǔn)確度Accuracy，即獨(dú)立采樣結(jié)果間的均方偏差。衡量的是多次采樣值在平均值周圍分布的偏離程度。這個(gè)與該模型系統(tǒng)的波動(dòng)（不確定度）和采樣方法即FEP技術(shù)有關(guān)。舉例來說，比如體系的尺寸很小，那么波動(dòng)就大。波動(dòng)值大概與粒子數(shù)目的平方根的成反比sigma~1/SQRT(N)。另外，F(xiàn)EP方法中，你的Window（微擾步數(shù)）取的越多，你的結(jié)果就越“精確”。這個(gè)報(bào)道的精度值必然有其計(jì)算方法的參考文獻(xiàn)，你可以去驗(yàn)證一下。 上面說的模擬的數(shù)值結(jié)果的精確度Accuracy是2-3kcal/mol，與其本身物理精度precision只有10kcal/mol并不矛盾。因?yàn)榉肿幽M的數(shù)值精度可能達(dá)到小數(shù)點(diǎn)后很多位，它們雖然不是物理意義上準(zhǔn)確的能量值，但卻對(duì)數(shù)值模擬的穩(wěn)定性(能量守恒)很重要，對(duì)衡量模型體系的尺寸效應(yīng)，采樣的有效性很重要，我們當(dāng)然可以按這些“高精度”的數(shù)值結(jié)果計(jì)算出來達(dá)到個(gè)位數(shù)的數(shù)值誤差。 問題是，用一把精度為10kcal/mol的尺子，“估算”出自由能在2-3kcal/mol的采樣波動(dòng)，是否有物理意義？這個(gè)很少有論文去討論這個(gè)報(bào)道的準(zhǔn)確度與力場(chǎng)精度本身的聯(lián)系。我的想法是，自由能衡量的是什么呢？是體系在不同能量狀態(tài)上的分布概率。只要產(chǎn)生的概率分布是對(duì)的，自由能就可能是精確的。那精度為10kcal/mol的尺子，我們能估讀能量到個(gè)位，則必然能反映由個(gè)位數(shù)能量決定的概率分布的不同，從而得出2-3kcal/mol的精確度。這個(gè)估讀有物理意義，則自由能準(zhǔn)確度也有物理意義。 因此，教科書上提到FEP都說是“估算”自由能，這個(gè)估算指的就是物理意義上的估算，就是指用低精度模型（low precision）去大致估量可能超出當(dāng)前物理精度范圍的過程的自由能過程。而所報(bào)道的“精確度”(Accuracy，or error, 就是“結(jié)果+正負(fù)2～3kcal/mol”) 指的是數(shù)值意義上的精確度。 Precision與Accuracy定義與區(qū)別：精度Precision是采樣結(jié)果的有效位數(shù)，是由測(cè)量工具即“尺子”決定的；準(zhǔn)確度Accuracy(or say error)是各獨(dú)立采樣結(jié)果相對(duì)平均值的偏差程度，與體系本身性質(zhì)的波動(dòng)和采樣方式有關(guān)。前者屬于絕對(duì)誤差，后者屬于相對(duì)誤差。想象一個(gè)問題，具有同樣數(shù)值位數(shù)的ab initio計(jì)算結(jié)果與分子力學(xué)計(jì)算結(jié)果有啥差別？ [ Last edited by ChemiAndy on 2011-7-6 at 02:13 ] |
34樓2011-07-06 15:06:56
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
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非常同意，您的觀點(diǎn) 實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不應(yīng)當(dāng)主觀的認(rèn)為，或猜測(cè)。必須用各個(gè)參數(shù)表現(xiàn)出來。出現(xiàn)所謂的“壞得、不好的”結(jié)果，也不要放棄，也說不定有新的發(fā)現(xiàn)。 前段時(shí)間我調(diào)相結(jié)構(gòu)的時(shí)候跟你一樣。一看不行，或不好看，就把結(jié)果放棄掉了，如果能仔細(xì)分析每一個(gè)結(jié)果，都會(huì)有很大發(fā)現(xiàn)了。 唉，我們做模擬的，數(shù)據(jù)都一大堆，關(guān)鍵就是分析數(shù)據(jù)��！這才是最重要的！！（我這方面的意志力，也不行，也要加強(qiáng)了，呵呵） 以上是我的觀點(diǎn)，大家借鑒。另外，原理上，模擬時(shí)間越長(zhǎng)越好 |
35樓2011-07-07 10:15:33
36樓2011-07-07 10:19:18
ChemiAndy
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37樓2011-07-07 10:22:42
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2011-06-30 17:39
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bhj5605樓
2011-06-30 18:03
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
bhj5606樓
2011-06-30 18:08
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bhj5607樓
2011-06-30 18:08
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2011-07-01 05:48
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
shuwenhe10樓
2011-07-01 06:10
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
v
zhang73110711樓
2011-07-01 07:56
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
dufuming42樓
2012-09-06 18:38
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