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分子模擬時間越長越好嗎？
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| 如題，在對蛋白質做分子動力學模擬的時候，我用Gromacs先進行了3ns的MD運算，然后又進行了2ns，對接結果發(fā)現后者不如前者，但通過蛋白質評價發(fā)現后者的各項指標要好一些，請各位高手討論一下MD多長時間比較好呢？ |
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
奮斗1s(金幣+10): 很詳細，謝謝這位兄弟的指點呀！ 2011-07-01 08:21:38
奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
奮斗1s(金幣+10): 很詳細，謝謝這位兄弟的指點呀！ 2011-07-01 08:21:38
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平衡態(tài)模擬的時間長度取決于所感興趣的性質的弛豫周期。獲得感興趣性質的的統(tǒng)計平均值，需要在不同的弛豫周期采樣3-10次。比如，鍵的振動，振動一次10fs算一個周期，你需要采樣至少50fs。分子擴散的數量級在ns，中等肽鏈loop-closing需要10ns數量級，形成alpha螺旋的弛豫周期在200ns量級，beta結構在1-10微秒，等等。 弛豫周期的長度取決于某種運動的持續(xù)多久以后就與先前的狀態(tài)無關了，或者忘記了。所有的運動都有多個狀態(tài)，這個運動所要穿越的自由能壘，決定了該運動的弛豫周期。這就是為什么我們可以模擬一個過程（如蛋白質折疊）的平均特征時間，根據阿倫尼烏斯公式，反推自由能壘。 然而，平均特征時間為200ns的過程，并不意味著你跑200ns就一定能模擬到該過程的發(fā)生。它能否向你要的最終態(tài)跑去，也是個概率問題�？赡芎芸炫苓^去，也可能很慢，甚至完全跑不過去，即使能壘不高。因為你只有少數幾個分子阿。而實驗觀測的是10^23數量級的分子的統(tǒng)計結果。不過一般來說，采樣時間取特征時間的10倍以上，都可能獲得感興趣的性質的良好的平均值。 那么，如何知道一個過程或某個性質的平均馳豫時間呢？以體積弛豫為例，如果你plot整個體積數據隨時間變化的曲線，你會看到體積在平均值上下浮動。它受到盒子內分子相互作用，振動，擴散的內在驅動，有多種頻率的波動。瞬時的波動是受分子振動驅動的的，而緩慢的，長周期的上下浮動是受到分子聚合，擴散驅動的，但是不容易看出來。怎么估計這種緩慢浮動的周期呢？有幾種方法估計： 一是計算相關函數，看看相關函數中，從任一時刻開始，體積數據之間需要多久時間就不再有相互的關聯(lián)了(相關函數值趨近于0); 這段時間長度，就是特征弛豫時間；該方法適合與考察擴散運動的時間特征，計算自擴散系數，黏度等。 第二種方法是block avergage方法，看看多大的block計算得到的均方偏差RMSD與你取的block size無關。做法是把你的trajectory分成很多等長的小段，每一段稱為block， 每段長度稱為block size， 有的稱window size（e.g., 5ps），對于每一種block size的取法（比如，5ps, 10ps, 15ps, 20ps....），你計算每個block的平均值average，根據所有的block average你可以得到它們的均方偏差RMSD，Plot你的RMSD隨block size變化的曲線，你會發(fā)現，曲線逐漸升高，但在某個size(比如20ps)之后成為平臺區(qū)，與window size無關了（再之后會劇烈升降，進入混沌狀態(tài)），那么該性質的特征弛豫時間為20ps。而20ps block得到的RMSD就是你對該過程或性質的相對誤差。（很多人用全部數據的MSD做為誤差，是不嚴密的。因為所謂獨立測量，必須是測量結果之間沒有相關性。我們MD模擬和實驗測量一樣，也要從不相關的各個block中間取值阿兄弟們） 第三種方法，計算波動譜。我們知道振動有振動譜，那波動自然也有波動譜。比如體積波動，將體積數據進行自相關計算，并做傅立葉變化，可以得到一個譜圖。上面有一系列峰，在不同的頻率上。不同頻率即反映了波動的時間長短，而峰面積顯示了與該頻率的運動的相關性。面積最大的峰自然就是其特征峰了。根據其頻率可以計算其運動的特征時間。（紅外光譜就是這么計算的，它保留整個盒子的dipole，然后分解為很多不同頻率的運動，不同頻率的運動對應不同模式的振動，它們對盒子的總dipole的變化有貢獻，傅立葉一分解就出來了）所以，只要是某種運動對某種性質有貢獻，都可以通過對該性質的自相關函數-傅立葉變化分解出其特征頻率，繼而得到其特征時間。 PS，上面我用到馳豫時間relaxation time這個概念，它其實指的是體系受到特定能量的激發(fā)以后，逐漸衰退decay到正常狀態(tài)所需的時間。因為這個時間是與受到激發(fā)的那種運動的運動周期直接相對應的，所以該體系沒有受激發(fā)的時候，那種運動的周期也可以稱relaxation time弛豫時間。 再次回到樓主提出的問題上，模擬時間是否越長越好�？梢钥隙ǖ恼f是的，但是沒有必要。且不說成本，機時，能量，地球，綠色啥的問題，單說分子動力學模擬本身，是揭示相關運動的時間特征，從而定量估算內在驅動的能量特征。 搞到蛋疼才夠酷阿兄弟  。[ Last edited by ChemiAndy on 2011-6-30 at 14:19 ] 需要說明的是，上面的討論均是指采樣階段，隱含著模擬已達到平衡的要求。而審稿人要求模擬時間加長的，一般是因為擔心體系并沒有達到平衡，或者說擔心體系停留在一個局部最小的亞平衡態(tài)。亞平衡態(tài)體系可能在幾百個納秒之后突然跳到另外一個亞平衡態(tài)。體系在多個亞平衡態(tài)之間跳躍是正常的。這樣的多態(tài)體系很難定義其平衡態(tài)，因為很難預知究竟有多少個亞態(tài)，也不知道亞態(tài)之間的能壘有多高，所以唯一的辦法就是盡可能的延長模擬時間。關于多態(tài)體系平衡的問題，囿于計算能力和研究周期限制，文獻中較少涉及。 |
8樓2011-07-01 02:24:58
★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★
zh1987hs(金幣+10, 模擬EPI+1): 謝謝！ 2011-07-01 19:48:29
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不知道你說的“實用”是指什么，不過我知道國內出版的書都死氣沉沉，就是簡單的知識摘抄和堆積。因此我建議你在學習的早期從國外的經典教材入手。 搞計算模擬研究，有3個層次的東西需要分清，即Science上的，Method和technique。每個層次都要有最好的教材在手！ - Science是你要解決的問題，比如蛋白質構象理論，離子水合理論，或者是材料設計理論，化學反應，能量存儲等。它在你的研究中往往是個背景性的東西。抓住你的研究和本領域最前沿的概念，理論的關系，非常重要。一般來說，我們搞的東西往往僅僅是對它們其中某一個方面的驗證，或應用，或拓展。這方面的書也因人而異。不過，所有的問題大體上可以分為熱力學和動力學兩大類。而物理化學就是你需要的東西。 - Method，或theoretical method是指分子模擬方法，是我們用于研究Science問題的工具。包括結構-能量理論（量子力學和分子力場）和模擬方法理論兩大塊。其中模擬方法（MD, MC）根源于統(tǒng)計熱力學的系綜理論。我們正在經歷一個從經典唯象熱力學方法向分子熱力學方法過渡的時代，分子模擬是其中最重要的工具之一；如果能搞清為什么能把模擬結果轉化為宏觀觀測結果，如何設計一個新的系綜來模擬一個具體的問題，你就走在了歷史的最前沿。不過，對于我們大多數人來說，并不搞方法，而是應用而已。方法已經在軟件里了，我們跟在人家屁股后頭混個文憑就好。有時候甚至懶得弄清這些方法是怎么回事。  - Technique是操作軟件的技巧。怎么用MaterialsStudio, Gromacs, NAMD， 怎么用Gaussian，怎么搭盒子，怎么畫圖；它是其中最不重要的方面，卻是耗費了我們95%時間的東西。以至于我們根本沒有時間去考慮Science的問題，有木有？�。�  回到你的問題上，我給你推薦幾本經典教材。 (1) Introduction to statistical mechanics, David Chandler, 搞清系綜理論以后，方知啥是分子模擬；這本書87年出版以后沒動過。為什么？字字經典。現在做分子模擬的青年們都是看著本書成長起步的。 (2) Computer simulation of liquid, M.P. Alen 分子模擬的理論，算法，思想，數據處理，此書為圣經，不可不膜拜；常備一本，常伴一生。 (3) 其實最重要的我覺得還是一本好的物理化學書，能把熱力學，動力學，量子化學，和光譜貫穿講透，可惜我一直沒有找到。國外的書我看的是Peter Atkins的，已經到了第8版。國內的物理化學教材，以復旦范康年的最好，可以最大程度上給你一個很全面的視野。但是國內物化書的通病是化學有余，物理不足；經典有余，統(tǒng)計不足。并且不下功夫再版。(不要看傅獻彩的物化，它在我當年初次接觸物化的時候投向我內心深處一個恐懼的陰影。多年以后我一直思考一個問題，傅老師，你為何在沒有實際例子的情況下用一堆熵和焓的抽象概念去謀害一個個渴望學習的幼小心靈？您懂不懂平衡態(tài)與非平衡態(tài)，理想態(tài)與實際狀態(tài)的區(qū)別？歷史上提出可逆過程的根本目的是什么？物理化學方法看待世界的本質思想是什么？悲摧啊青年們  )從熱力學到統(tǒng)計分子熱力學，可以幫助我們從宏觀走到微觀，而光譜又幫助我們從微觀回到宏觀統(tǒng)計現象。所以統(tǒng)計和光譜很重要。光譜學，我并非指簡單的紅外選律，拉曼活性這些表面的東西，而是指原子的電子結構與外界電磁場（光子）的作用和響應，以及簡潔無比的Fermi-Golden rule. 這個定律正是從分子原子運動的微觀可測量的相關函數-傅立葉變換得到宏觀觀測結果的精髓。要充分理解，最好實際做一下這方面的模擬。但是這方面的教程很少。好在在Alen的書里面有提及。 Good luck! PS: 上面提到的兩本書(1)(2)在小木蟲上應該很容易下載到。[ Last edited by ChemiAndy on 2011-7-2 at 00:26 ] |
15樓2011-07-01 11:23:12
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
zh1987hs(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝 2011-07-01 19:49:20
奮斗1s(金幣+4): 恩，謝謝您的指點！ 2011-07-01 21:55:33
奮斗1s(金幣+1): 2011-07-01 22:02:18
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只對一個蛋白質構象進行的動力學模擬，一般用于對同源建模的結果進行構象優(yōu)化，目標是去除模型中的高能鍵、高能角等不合理的構象。我假定樓主也是這個目的。那么時間是否越長越好呢？ 我個人認為不是這樣。因為根本的一個問題就是，作為動力學模擬起點的模型構象未必是（或者說一定不是）該蛋白質的真實構象。以這個起點開始模擬過程，隨著時間的推移，我們期望的結果是：該構象會向真實構象靠攏，最后穩(wěn)定在真實構象上。但實際的情況更可能會是：各種構象偏差逐漸放大，最后穩(wěn)定于一個完全不同于實際的構象，或者整個結構發(fā)生坍塌，發(fā)展成一團不知所以的肽鏈。 另一個問題是溶劑體系的問題，如果在真空條件下對酶蛋白，特別是膜蛋白進行動力學優(yōu)化，如果不加約束，很難得出正確的結果。 但值得注意的是，錯誤的動力學模擬結果的蛋白質評價指標也可能會很好，因為動力學模擬一定會讓體系向能量最低的方向發(fā)展。所以，蛋白質評價指標只是佐證，不是鐵證。 最后的結論是，用于蛋白質模型優(yōu)化的動力學模擬，時間長短不是很重要，個人認為1-5ns都可以。關鍵是要對該蛋白的真實構象有一個概念，以此控制動力學模擬的走向，保證系統(tǒng)向正確的方向發(fā)展。 8樓的闡述很細致，是很好的理論基礎。遇到具體問題還要具體分析。 |
17樓2011-07-01 15:31:55
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送鮮花一朵
zh1987hs(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝 2011-07-06 08:01:50
送鮮花一朵zh1987hs(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝 2011-07-06 08:01:50
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To yongleli大俠: 1，你所給文獻的例子揭示的應該是模擬前“驗證力場準確性”的重要性，而不是從根本上否定非極化力場。 該文獻說是經典非極化力場不能反映蛋白-配體結合位點的一根關鍵氫鍵，然而使用極化力場就行，模擬與實驗一致。俺覺得這不能稱為“用傳統(tǒng)的力場（非極化）本質上是不能正確模擬”，因為力場方法和所有的實驗方法一樣，不同的力場有其特有的精度precision和準確度Accuracy兩方面。精度是說其采樣的事件的能量可以精確到多大，準確度是相對平均值的偏差RMSD(誤差)。采樣精度由力場決定。采樣準確度由模擬方法以及事件本身波動大�。ú淮_定性）決定。 (2)力場的精確度precision決定所能模擬什么樣的體系，性質，和過程 非極化力場的精確度在10kcal/mol的數量級（5~20kcal/mol）。極化力場可達1kcal/mol數量級。因此，簡單說，如果一個體系，它兩種狀態(tài)的能量差在10kcal/mol，我們就能用力場來計算它在這兩種狀態(tài)下的分布概率的差。 具體到蛋白構型，單根氫鍵H-bond的能量恰在～10kcal/mol，在你所給文獻中，非極化力場不能正確描述它完全有可能。 一般情況下，對于模擬蛋白構型，非極化力場還是能夠勝任的，因為蛋白構型折疊與非折疊構型的能量差顯然比較大，解折疊的過程的能壘也比較大。已發(fā)表的很多模擬已經告訴我們，非極化力場在模擬構型方面與實驗的符合度是基本令人滿意的。然而，如果要比較折疊狀態(tài)下，個別位點的幾何結構，這就取決于該位點不同結構的能量差，如果小于10kcal/mol，那么由于力場精度問題，得出的結果可能就是錯誤的。 再然而，錯誤也是有限的。想象一下我們拿了一個尺子，如果它的精確度是10cm，意味著測量值的十位上數字是精確的，個位上估計的，個位以下沒有意義。假如我們用這個尺子比較一堆木棍的長度，那么，只要所有的木棍長度大于1cm，那么盡管我們不能準確知道每根木棍的長度，但是其相對長度還是能夠依靠個位數字上的估計值比較得出。這恰如自由能的計算，自由能是用力場這根尺子，去測量每個構象的能量，從而得出在每種構象上的分布概率，再由概率確定各種性質，或者過程前后的熱力學自由能差和動力學自由能壘。也就是說，如果構型的能量差雖然小于10kcal/mol，但是如果大于1kcal/mol，結果仍然具有一定意義。 上面力場精確度我講的是數量級，因為不同力場質量也不一樣。怎么辦呢？模擬前要驗證力場準確性。這也是前貼的重點。 總之，在當前非極化力場水平下，若該性質由能量小于10kcal/mol數量級的能量波動確定， 則定量預測實驗值沒有意義，但是，定性結果基本滿意。 (3) 力場精確度對模擬時間的影響 對平衡態(tài)性質，模擬時間由該性質的弛豫周期決定；對非平衡過程的話，模擬時間由該過程的能壘決定。 [ Last edited by ChemiAndy on 2011-7-5 at 11:32 ] |
29樓2011-07-05 23:42:45
3樓2011-06-30 17:34:47
25樓2011-07-03 21:14:05
2樓2011-06-30 17:08:06
caoximin
兌換貴賓
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
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本帖內容被屏蔽 |
12樓2011-07-01 08:04:34
13樓2011-07-01 08:11:47
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我是模擬方面的新手，有很多地方不懂。您的回帖對我?guī)徒M很大，不知可不可以麻煩您給我介紹一下這方面比較實用的書籍或是傳給我一些相關的資料呢？郵箱：xieyunfeng110@yahoo.cn |
14樓2011-07-01 08:27:56
16樓2011-07-01 14:00:59
18樓2011-07-01 21:52:35
19樓2011-07-01 21:54:46
20樓2011-07-02 02:20:52
21樓2011-07-02 07:27:28
22樓2011-07-02 10:51:36
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zh1987hs(金幣+10, 模擬EPI+1): 謝謝CHEM 2011-07-02 23:28:30
zh1987hs(金幣+10, 模擬EPI+1): 謝謝CHEM 2011-07-02 23:28:30
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感謝17樓補充。我在8樓說了很多，其實沒有很好地回答樓主的問題，做Docking，模擬時間要多久。 Docking的本質是看看哪個藥物小分子（底物）與蛋白的結合最好。我不知道樓主打算從哪幾個方面來考察對接是否“好”，好不好有很多定性和定量的指標。最常用的熱力學指標有平均能量差（焓變），和結合自由能。不過，最重要的還是要看你的底物和結合位點的功能關系。比如有的結合位點的功能是要打開蛋白的通道的，那對接后通道尺寸就是主要指標；有的位點是催化反應的，那么就要求結合構型有利于反應，結合自由能再大也不行滴。 從樓主模糊的描述來看，似乎有能量或自由能（“對接結果”）和蛋白構型（“蛋白質評價”）兩種評價標準。而且后2ns不如前3ns，這里面說明2個問題，1.不同的評價指標有不同的弛豫周期，對模擬時間的要求不一樣；2.前后模擬結果有變化，說明體系尚未達到平衡，或者說已經平衡，但是是在單個弛豫周期內單調變化。 建議：1. 明確衡量對接評價指標以及相應的熱力學/幾何結構的微觀觀測量；2. Plot這些微觀觀測量，看看是否已經平衡，是否已經完成一個弛豫周期，如果沒有，就一定要繼續(xù)探索下去。3. 看些相關體系（相同蛋白或同家族蛋白）Docking方面的Review，了解這個領域的通常的問題，要求和廣泛接受的做法。 最后回應一下17樓wavingsea9911 的不同意見，17樓從一個特定的例子 -- 同源建模以后對體系的松弛（結構優(yōu)化）為例 -- 說明模擬時間長短并非越長越好。這個我是同意的。并非只有以采樣為目的的模擬才是模擬，所以模擬時間不能一概而論。 但是17樓說模擬的構象會坍塌到一個“錯誤”的構型（“實際的情況更可能會是：各種構象偏差逐漸放大，最后穩(wěn)定于一個完全不同于實際的構象，或者整個結構發(fā)生坍塌，發(fā)展成一團不知所以的肽鏈。”）這個我覺的稍有不妥。相空間中沒有錯誤構型，只有能量高的構型。既然我們說相空間，這里就包含了一切可能構象。只是有些能量太高，出現概率小到可以忽略。但是既然這部分是高能構象，那體系怎么可能“坍塌”到高能構象上呢？這有3個可能：1力場錯了，2這個高能構象恰好是你初始構象的一個局部最小，與全局最小之間的能壘很高，滑到里面出不來了；3這個構象跟你說的“最穩(wěn)定”的折疊構象的能量很接近，它也屬于這個蛋白在水里面出現概率很大的一種狀態(tài)。因此，這3種情況不能用來證明“模擬時間未必越長越好”。只要是在相空間進行的有效采樣（力場正確），都給我們關于蛋白構象分布的有用信息。當然，這里我只是在字眼和大道理上較真， 其實17樓只是在強調采樣必須有效effective（“控制動力學模擬的走向，保證系統(tǒng)向正確的方向發(fā)展�！保┒皇欠穸ú蓸颖仨毘浞謘ufficient。不過鑒于這些概念對于初學者很重要，我就補充一下。 [ Last edited by ChemiAndy on 2011-7-2 at 10:10 ] |
23樓2011-07-02 22:29:07
24樓2011-07-03 11:38:25
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zh1987hs(金幣+10, 模擬EPI+1): 非常感謝 2011-07-05 12:47:28
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這里我要回答ChemiAndy版友的一個小疑問，并講另外一個關于模擬時間的問題。 關于傅獻彩的物化，我們本科時候學習的是另一本，比較偏向化工，習題很多是學校的老師們在做項目時遇到的問題。雖然公式沒怎么詳細推導，但是讓我們覺得學了物化就能干很多事了。我的畢業(yè)后在化工設計院工作的同學們確實也是覺得受益匪淺。后來到了南大和山大考察，發(fā)現原來老師們雖然用傅獻彩的書，但是并不按照書本教。能否把具體的熵焓等概念講明白就看老師個人功力了。一般是可以的。這也和兩校物化課時特別多有關。 做分子動力學模擬，是否模擬時間越長越好？如果計算的模型能夠正確反映真實的體系，我覺得是時間越長越好。畢竟理論上，時間系綜經過無窮長時間可以遍歷相空間中每一個點。但是實際上我們都知道這是不可能的，而且有時候初條件會嚴重影響模擬的結果。第二點，比如要模擬binding過程或者steered MD，一條軌跡往往也不夠。因為如C版友所言，事件的發(fā)生有幾率性，而MD由于模擬的時間有限（真實世界中1s是很快的時間，但是全原子分子模擬中這幾乎是不可能的任務），一條軌跡未必能在有限時間中觀測到體系發(fā)生想要的變化。 但是還有一點需要注意，MD模擬兩大基本問題一是抽樣，另一個是力場。 目前的力場我們一般認為它們是行為很好的，可以反應生物大分子的性質。但是某些情況下，比如帶電配體的binding，含金屬的生物分子，傳統(tǒng)的力場很可能不能很好的模擬。用傳統(tǒng)力場模擬的話，短時間內體系跟XRD結構接近，但是長時間之后就會變成非自然的構象。比如上世紀90年代Kollman模擬了一個體系，只做了幾百ps，但是后來的研究發(fā)現這個體系用AMBER力場來做的話在4ns之后會變成非自然構象。這是因為固有的力場中能量最小點不是天然產物的能量最小點。這方面的工作比如 http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja807374x 揭示了用傳統(tǒng)的力場本質上是不能正確模擬的，遑論抽樣了。 |
26樓2011-07-05 12:37:12
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
ghcacj(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝，這個帖子很熱啊 2011-07-05 13:35:09
奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
ghcacj(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝，這個帖子很熱啊 2011-07-05 13:35:09
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非常感謝樓上諸位高手的討論~作為一個MD的純粹應用者來說，理論上很深刻的東西還是不懂，就我們應用的角度來說，主要考慮的是MD能為我們的實驗理論解釋做一些什么，就我們進行的工作來說，主要思考以下的問題： 1.熱穩(wěn)定性，能否通過MD找到蛋白的熱敏感區(qū)域，從而對其進行針對性的改造 2.活性位點關鍵氨基酸的作用，通過長時間的MD,找到蛋白和配體結合時可能發(fā)生的構象改變，找到特定氨基酸對結合影響的原因 那么結合上個專家所言，時間和力場應該是結合起來考慮的，如果力場不合適，比如現在沒有發(fā)現能夠很好模擬金屬酶的力場(QM/MM除外)，那么進行長時間的模擬也不一定能取到蛋白質的真實構象，采用現在通用的AMBER,CHARMM或GROMOS的話，不知道力場對結果的影響大不大，在這種情況下，我覺得長時間的模擬還是很有必要的，現在很多文獻都做到ms級別，用于研究酶的變構效應，畢竟許多反應需要的時間不是ns級別的，可能需要將時間延長到一定尺度才有可能觀察到對應的變化，一點拙見，請指正 |
27樓2011-07-05 12:54:30
28樓2011-07-05 17:19:20
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zh1987hs(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝 2011-07-06 08:01:38
zh1987hs(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝 2011-07-06 08:01:38
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To zh1987hs版主： （1）確定蛋白熱穩(wěn)定性的“熱敏感區(qū)域”，其實就是確定unfolding過程的起始步。假定存在多個競爭的起始unfolding區(qū)域，考慮到每個起始步有不同的能壘，那么，我們可以模擬多次來確定從每個區(qū)域起始的概率。但是，如果這些起始unfolding步的能壘差較大，在10kcal/mol左右，預測結果應該沒問題。能量差小了，恐怕就不好說。不過，用可極化力場可以大大提高結果準確性。 所需的模擬時間呢，由起始unfolding能壘確定，代入阿倫尼烏斯公式，可以得到特征反應時間t，取這個時間的3-10倍，就是你的模擬要跑的時間尺度。當然，如何估計起始unfolding能壘就是個大問題。一般由實驗確定，或者類似體系的模擬結果推測。 （2）考察活性位點殘基與底物結合的幾何構型變化所需的模擬時間，也是一個能量問題，即這些構型變化索要翻越的能壘。方法同上。準確性分析也類似。 |
30樓2011-07-06 00:03:35
31樓2011-07-06 02:34:06
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送鮮花一朵
zh1987hs(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝 2011-07-06 08:02:09
送鮮花一朵zh1987hs(金幣+5, 模擬EPI+1): 謝謝 2011-07-06 08:02:09
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問的好！ 這個還真沒有出處，印象的來源是導師和讀過的一些paper。碩士的老板，是開發(fā)力場的，這么提過。后來讀博士選的一個分子模擬的課，那老師是Mackerell的學生，發(fā)展CHARMM和可極化力場的，他也大致這么說過，加深了印象。我感覺他們也未必能肯定的說個結論。只能說，這個估計是個數量級估計，是根據分子模擬能否適用于特定體系和過程的經驗總結，而非嚴密的統(tǒng)計結論。舉個實例，液體混合焓一般在正負幾個kcal/mol，俺一哥們用了3-4年的時間搞清了一件事，排除模擬方法的影響，所有非極化力場不能得到任何定性或定量準確預測結果；極化力場（induced dipole model）可以得到定性準確的預測結果（不同體系和組成）。幾年青春得到的結論阿，兄弟們。再比如，離子水合，有沒有極化，得出的water-water相關時間差別一倍以上。TIP3P（非極化）的擴散系數是實驗值的2倍。采用極化力場以后，這些性質和實驗值的差別大大縮小。而對于這些性質，恰好是在零點幾個到數個氫鍵的精度范圍，所以說10kcal/mol與1kcal/mol分別是非極化力場和極化力場的精度范圍，大差不差。 這里你可能會問，不同力場之間，質量差別大不大？還是經驗結論，非極化力場這種粗糙的模型，模擬凝聚態(tài)體系性質，主要是vdW參數和靜電作用參數起作用。只要這些參數的取值在一定的合理范圍內，所得到的模擬結果差別不是很大。為什么呢？一般含極性分子或離子，金屬等的體系，vdW的吸引能作用并不大，主要起一個排斥作用，決定體系的體積性質；凝聚體系之所以能凝聚，還是靜電參數決定的，即體系的電荷分布，或者說介電常數。如果介電常數差別不大，其中的帶電粒子的運動差別就不大。對于有些精細的過程，能量差在幾個kcal/mol的，不同的力場得出的結論不一樣，純屬偶然，沒有任何意義。非極化力場根本不足以表現這些細節(jié)過程。 [ Last edited by ChemiAndy on 2011-7-5 at 16:42 ] |
32樓2011-07-06 04:54:25
33樓2011-07-06 08:19:58
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zh1987hs(金幣+10, 模擬EPI+1): 謝謝！ 2011-07-06 15:16:08
zh1987hs(金幣+10, 模擬EPI+1): 謝謝！ 2011-07-06 15:16:08
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報道的自由能“精確到”2-3kcal/mol，應該是準確度Accuracy，即獨立采樣結果間的均方偏差。衡量的是多次采樣值在平均值周圍分布的偏離程度。這個與該模型系統(tǒng)的波動（不確定度）和采樣方法即FEP技術有關。舉例來說，比如體系的尺寸很小，那么波動就大。波動值大概與粒子數目的平方根的成反比sigma~1/SQRT(N)。另外，FEP方法中，你的Window（微擾步數）取的越多，你的結果就越“精確”。這個報道的精度值必然有其計算方法的參考文獻，你可以去驗證一下。 上面說的模擬的數值結果的精確度Accuracy是2-3kcal/mol，與其本身物理精度precision只有10kcal/mol并不矛盾。因為分子模擬的數值精度可能達到小數點后很多位，它們雖然不是物理意義上準確的能量值，但卻對數值模擬的穩(wěn)定性(能量守恒)很重要，對衡量模型體系的尺寸效應，采樣的有效性很重要，我們當然可以按這些“高精度”的數值結果計算出來達到個位數的數值誤差。 問題是，用一把精度為10kcal/mol的尺子，“估算”出自由能在2-3kcal/mol的采樣波動，是否有物理意義？這個很少有論文去討論這個報道的準確度與力場精度本身的聯(lián)系。我的想法是，自由能衡量的是什么呢？是體系在不同能量狀態(tài)上的分布概率。只要產生的概率分布是對的，自由能就可能是精確的。那精度為10kcal/mol的尺子，我們能估讀能量到個位，則必然能反映由個位數能量決定的概率分布的不同，從而得出2-3kcal/mol的精確度。這個估讀有物理意義，則自由能準確度也有物理意義。 因此，教科書上提到FEP都說是“估算”自由能，這個估算指的就是物理意義上的估算，就是指用低精度模型（low precision）去大致估量可能超出當前物理精度范圍的過程的自由能過程。而所報道的“精確度”(Accuracy，or error, 就是“結果+正負2～3kcal/mol”) 指的是數值意義上的精確度。 Precision與Accuracy定義與區(qū)別：精度Precision是采樣結果的有效位數，是由測量工具即“尺子”決定的；準確度Accuracy(or say error)是各獨立采樣結果相對平均值的偏差程度，與體系本身性質的波動和采樣方式有關。前者屬于絕對誤差，后者屬于相對誤差。想象一個問題，具有同樣數值位數的ab initio計算結果與分子力學計算結果有啥差別？ [ Last edited by ChemiAndy on 2011-7-6 at 02:13 ] |
34樓2011-07-06 15:06:56
35樓2011-07-07 10:15:33
36樓2011-07-07 10:19:18
37樓2011-07-07 10:22:42
38樓2011-07-08 14:09:16
39樓2011-07-23 09:15:00
40樓2012-04-20 19:03:59
41樓2012-05-05 02:22:40
43樓2014-11-09 20:13:38
44樓2014-11-12 08:29:02
45樓2015-01-17 09:27:24
簡單回復
2011-06-30 17:39
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
bhj5605樓
2011-06-30 18:03
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
bhj5606樓
2011-06-30 18:08
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bhj5607樓
2011-06-30 18:08
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2011-07-01 05:48
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
shuwenhe10樓
2011-07-01 06:10
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
v
zhang73110711樓
2011-07-01 07:56
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奮斗1s(金幣+1):謝謝參與
dufuming42樓
2012-09-06 18:38
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