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h3636木蟲 (初入文壇)
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聚焦生物仿制藥(1): 何為生物仿制藥？ 作者：王守業(yè) 生物仿制藥近年來已經(jīng)成為國內(nèi)外制藥界的熱點(diǎn)領(lǐng)域，面對(duì)專利保護(hù)已經(jīng)或即將到期的許多生物藥以及龐大的市場(chǎng)，我國不少制藥公司也磨拳插掌，準(zhǔn)備大舉進(jìn)軍生物仿制藥市場(chǎng)。另外國內(nèi)外媒體也已經(jīng)有過有關(guān)生物仿制藥的大量報(bào)道，一些國際大型生物公司和市場(chǎng)調(diào)研、咨詢公司也發(fā)表了不少有關(guān)生物仿制藥的白皮書或者專業(yè)報(bào)告，比較著名的、在業(yè)內(nèi)有廣泛影響的至少有：著名生物公司安進(jìn)去年發(fā)表的“Biologics and biosimilars: an overview”（生物制品與生物仿制藥概述）[1]，湯森路透公司今年４月份才出爐的”Anoutlook on US biosimilar competition”(美國生物仿制藥競(jìng)爭展望)[2]，在此順便感謝湯森路透公司的寧筆先生（科學(xué)網(wǎng)博主）在第一時(shí)間與我分享該報(bào)告。生物仿制藥的火爆，甚至促使有些出版公司還開辦了一些專注于生物仿制藥的同行評(píng)審專業(yè)期刊。盡管如此，我迄今還沒有看到任何報(bào)道能夠系統(tǒng)、全面、深入的介紹生物仿制藥，所以我力圖彌補(bǔ)這個(gè)遺憾。盡管我并不在生物仿制藥領(lǐng)域工作，但是由于多種原因促使我對(duì)生物仿制藥很感興趣，經(jīng)過挺長時(shí)間的閱讀、準(zhǔn)備和醞釀，現(xiàn)在終于正式開始寫有關(guān)生物仿制藥的系列博文，這也算是自己的一些學(xué)習(xí)心得和總結(jié)，本文為該系列第一部分，歡迎感興趣的網(wǎng)友繼續(xù)關(guān)注后續(xù)部分，更歡迎評(píng)論、批評(píng)指正。 下面回到本文的中心話題：何為生物仿制藥？在介紹什么是生物仿制藥之前，有必要先說說什么是生物藥，什么是生物制藥。尤其是生物制藥(biopharm,biopharmaceutical)，這是一個(gè)非常令人混淆、迷惑的概念，咋一看，或者狹義的說，生物制藥是指采用生物技術(shù)生產(chǎn)的生物制品（生物藥），它的反義詞是小分子、通過化學(xué)合成的化學(xué)藥，所以兩者的主要區(qū)別不是藥品的分子量大小，比如現(xiàn)在的技術(shù)發(fā)展已經(jīng)可以通過化學(xué)合成（自動(dòng)化）的方式合成長達(dá)上百個(gè)氨基酸的多肽，分子量上萬，但是這些藥（無論是試驗(yàn)性還是臨床用的）都算不上生物藥，雖然多肽本身聽起來是生物制品。所以，這個(gè)狹義的生物制藥可以說大致等同于生物藥。 但是，廣義的生物制藥的概念也包括化學(xué)藥，這有多種原因?qū)е律镏扑幐拍畹耐庋�，一是由于有些藥的特點(diǎn)決定的，比如基于ADC技術(shù)(Antibody-Drugconjugates, 抗體偶聯(lián)藥物)的藥，這類藥盡管歸類于抗體藥，但是顯然不是純粹的抗體，而是抗體或者抗體片段與化學(xué)藥通過特別的接頭(linker)嵌合而成，所以這類藥更像生物藥與化學(xué)藥的結(jié)合體（對(duì)ADC藥感興趣的讀者，可以點(diǎn)擊參閱我的另一博文：2013年上半年美國FDA批準(zhǔn)的新藥），因此，從這個(gè)意義上說，生物藥與化學(xué)藥并無嚴(yán)格的界限。另外，幾乎沒有大型國際藥企（尤其是top20）只做化學(xué)藥的，越來越多的原來只做化學(xué)藥的公司開始進(jìn)軍生物藥領(lǐng)域。另外，生物藥的重要性和在藥品市場(chǎng)中的份額也逐年增大，市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)也決定更多的制藥公司開始研發(fā)生物藥。 臨床應(yīng)用的生物藥可謂是多種多樣，至少包括：疫苗（又包括預(yù)防性和治療性）、血液及血液制品、基因治療藥（我國和歐洲均已有批準(zhǔn)上市）、器官組織、細(xì)胞（如用于治療的干細(xì)胞）以及重組治療性蛋白。在生物藥中，最為重要是治療性蛋白，在歐盟和美國市場(chǎng)，有上百種各種蛋白質(zhì)類的生物藥獲準(zhǔn)臨床使用，每年有上千億美元的市場(chǎng)銷售額其中包括全球第一個(gè)、美國FDA在1982年批準(zhǔn)的Humulin（即在大腸桿菌合成的人胰島素，用于治療糖尿�。�，更多的、至少數(shù)以百計(jì)的蛋白類藥物正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，以后會(huì)有更多的蛋白類藥物獲批上市。而對(duì)于蛋白藥物而言，最重要的是抗體類藥物，約占蛋白藥一半的市場(chǎng)份額，所以，對(duì)于生物仿制藥企業(yè)而言，要仿制的首要目標(biāo)就是抗體藥，對(duì)于抗體類藥物，在本系列博文以后還會(huì)專文詳談。 治療性蛋白類藥物又多種多樣，根據(jù)其藥理活性可分為５類[3]：1)替換人體內(nèi)缺失或者不正常的蛋白；２）增強(qiáng)人體內(nèi)已經(jīng)存在的信號(hào)通路；３）提供新的功能或者活性；４）干擾人體內(nèi)的某種分子或者器官組織；５）輸送其它化學(xué)藥或者蛋白。而根據(jù)治療性蛋白的分子類型又可分為：抗體藥、Fc(抗體可結(jié)晶片段)融合蛋白、抗凝血因子、血液因子、骨增生蛋白、工程化骨架蛋白、酶、生長因子、激素（荷爾蒙）、干擾素、白細(xì)胞介素，溶栓劑等等。 而對(duì)于生物仿制藥的定義，各國并無統(tǒng)一的、標(biāo)準(zhǔn)的定義和看法，在我國，一提“仿制”兩個(gè)字，往往意味著山寨、盜版、非法。而國際上的生物仿制藥(biosimilar)卻是對(duì)原研專利生物藥在其專利失去的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)法律保護(hù)后，進(jìn)行的合法仿制。國際上，最為重要和有影響力的對(duì)生物仿制藥的定義主要來自如下三個(gè)機(jī)構(gòu)組織[1]。 第一：世衛(wèi)組織(WHO): “Abiotherapeutic product which is similar in terms of quality, safety andefficacy to an already licensed reference biotherapeutic product”。試譯如下：和一種已經(jīng)批準(zhǔn)的參考生物治療產(chǎn)品在質(zhì)量、安全性和效力方面均相似的生物治療產(chǎn)品。 第二：歐盟EMA: “A biologicalmedicine that is developed to be similar to an existing biological medicine(the ‘reference medicine’). When approved, a biosimilar’s variability and anydifferences between it and its reference medicine will have been shown not toaffect safety or effectiveness. ”。試譯如下：在研發(fā)的、與已經(jīng)存在的生物藥(即：參考藥)類似的生物藥。在批準(zhǔn)時(shí)，該生物仿制藥自身的可變性以及與參考藥的任何不同之處均應(yīng)被證明不影響仿制藥的安全性和有效性。 第三：美國FDA: “A biologicalproduct that is highly similar to a U.S. licensed reference biological productnotwithstanding minor differences in clinically inactive components, and forwhich there are no clinically meaningful differences between the biologicalproduct and the reference product in terms of the safety, purity and potency ofthe product”. 試譯如下：與一種美國批準(zhǔn)的參考生物產(chǎn)品高度相似，盡管無活性組分有小的差異；和參考生物產(chǎn)品相比在安全性、純度與效力方面在臨床上沒有顯著差異。 盡管上述三種定義不盡相同，但是大同小異，并且都強(qiáng)調(diào)了生物仿制藥的安全性的重要性，而這個(gè)安全性主要是指病人或健康受試者身上的臨床安全表現(xiàn)，這也決定了，生物仿制藥必須要有I-III期臨床實(shí)驗(yàn)來證明與參考原研生物藥相比有相似的安全性（當(dāng)然還必須包括有效性等）。這也是生物仿制藥和化學(xué)仿制藥一大不同，對(duì)于兩者的不同，下篇博文將詳談。 參考文獻(xiàn)： [1] Amgen, Biologics and biosimilars: an overview. 2012. [2] A.BOURGOIN, B. NUSKEY, AN OUTLOOK ON US BIOSIMILAR COMPETITION. Thomson Reuters,2013. [3] D.S.Dimitrov, Therapeutic proteins, Methods Mol Biol 899 (2012) 1-26. 相關(guān)閱讀：聚焦生物仿制藥(２): 生物仿制藥 vs. 化學(xué)仿制藥 后記：本文恰好是我的第100篇博文，也是我的生物仿制藥系列博文的第一篇。借此機(jī)會(huì)多整兩句聊做紀(jì)念。自從兩年前在科學(xué)網(wǎng)開博以來，在網(wǎng)上結(jié)識(shí)了不少素味平生的朋友，這百篇原創(chuàng)博文的撰寫基本都是出于興趣，有感而發(fā)，有些文章的寫作當(dāng)時(shí)是出于很大的激情寫出來的，現(xiàn)在讓我寫也未必能寫得出來�？茖W(xué)網(wǎng)上的這個(gè)博客是自我學(xué)習(xí)、也是我向網(wǎng)友學(xué)習(xí)的平臺(tái)，尤其是不少文章被科學(xué)網(wǎng)編輯精選甚至置頂，使得有更多網(wǎng)友閱讀，這也是促使我寫博文的動(dòng)力之一。借此機(jī)會(huì)，也一并致謝科學(xué)網(wǎng)編輯、讀者網(wǎng)友、多個(gè)知名報(bào)刊雜志的主編、編輯對(duì)我博文的厚愛。本文的主要內(nèi)容2013年9月4日以“聚焦生物仿制藥”專題形式發(fā)表于《中國科學(xué)報(bào)》，特別感謝黃明明主編為本文的快速發(fā)表所付出的努力，該文可直接點(diǎn)擊何為生物仿制藥。文首圖片鏈接自網(wǎng)絡(luò)，感謝作者。 本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-563591-722416.html 科學(xué)網(wǎng)—聚焦生物仿制藥(1): 何為生物仿制藥？ - 王守業(yè)的博文 http://blog.sciencenet.cn/blog-563591-722416.html |
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聚焦生物仿制藥(4): 生物仿制藥的技術(shù)門檻到底有多高？ 王守業(yè) 在我的第2篇生物仿制藥博文曾經(jīng)提到生物仿制藥一個(gè)特點(diǎn)為技術(shù)門檻高，我個(gè)人認(rèn)為這個(gè)技術(shù)門檻高至少表現(xiàn)在兩大方面：第一個(gè)方面是有關(guān)生產(chǎn)、制造過程和工藝流程，在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中有多種因素可能會(huì)影響到生物仿制藥的質(zhì)量，如分子設(shè)計(jì)、表達(dá)系統(tǒng)、細(xì)胞株類型、翻譯后修飾(PTM)、不純物和污染物、配方和輔料、包裝容器、生產(chǎn)過程中的蛋白降解等；另外一大方面就是對(duì)生物仿制藥在質(zhì)量、安全性和有效性(QSE)等方面進(jìn)行分析檢測(cè)、表征，需要在臨床試驗(yàn)前在蛋白的多種性質(zhì)上和原研藥參考品一致，這種一致性，根據(jù)歐盟EMA的要求需要“相似”（similar）, 而根據(jù)美國FDA的要求則需要“高度相似”（highly similar）。出于工作關(guān)系和個(gè)人興趣，我就談?wù)勆锓轮扑幍姆治黾夹g(shù)。如文中表格所示，生物仿制藥的表征分析，涉及許多生物化學(xué)和生物物理技術(shù)，我對(duì)這些技術(shù)都談不上精通，但是對(duì)于大多數(shù)技術(shù)還算略知一二，本文無意具體談這些分析技術(shù)的細(xì)節(jié)和難度，而只是想通過評(píng)論這些技術(shù)手段試圖說明進(jìn)入生物仿制藥的門檻很高。 與評(píng)價(jià)化學(xué)藥類似，對(duì)于生物藥的評(píng)價(jià)，質(zhì)量、安全性和有效性可以說是最重要的三個(gè)方面，而質(zhì)量又是安全性和有效性的前提和基礎(chǔ)。而對(duì)于生物藥的質(zhì)量方面，F(xiàn)DA認(rèn)為治療性蛋白的三大方面的性質(zhì)雖然不能被完全充分測(cè)定，但是對(duì)于評(píng)價(jià)蛋白藥是非常重要的：即PTM、蛋白高級(jí)結(jié)構(gòu)和蛋白聚集，下面將分別簡單介紹。 蛋白的翻譯后修飾(PTM)有很多種，常見的包括糖基化（又可細(xì)分為：半乳糖苷基化、巖藻糖基化、唾液酸糖苷化等）、氧化、磷酸化、硫酸化、脂化、二硫鍵形成和脫酰胺[1]。這些化學(xué)變化大多是在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的，但是有些也可能發(fā)生在生產(chǎn)的各個(gè)階段如純化和儲(chǔ)存過程�，F(xiàn)在的科學(xué)研究已經(jīng)表明, 蛋白的PTM會(huì)影響蛋白的活性和免疫原性。蛋白的PTM還可能會(huì)改變蛋白的結(jié)構(gòu)進(jìn)而引起聚集，從而進(jìn)一步影響蛋白的免疫原性。因此，需要對(duì)蛋白類藥物的生產(chǎn)各個(gè)階段對(duì)蛋白質(zhì)的PTM進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于含有許多種蛋白質(zhì)的復(fù)雜混合物（如有些預(yù)防性疫苗）這類蛋白藥物，即使是采用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，如果檢測(cè)所有蛋白的PTM也是一個(gè)非常大的挑戰(zhàn)。對(duì)于單一成分的純化蛋白藥，其PTM的檢測(cè)和監(jiān)測(cè)則相對(duì)容易一些，研究蛋白PTM的最有力的利器當(dāng)是生物質(zhì)譜了[主要是基于電噴霧（ESI）和基質(zhì)輔助激光解離(MALDI)兩種技術(shù)]。質(zhì)譜在生物仿制藥領(lǐng)域的應(yīng)用近年來明顯增多，今年6月份，在美國Minneapolis召開的第61屆美國質(zhì)譜協(xié)會(huì)會(huì)議上，至少有超過10個(gè)口頭報(bào)告或墻報(bào)是直接用質(zhì)譜研究生物仿制藥PTM的，其中糖基化研究占比最大。但是由于生物質(zhì)譜價(jià)格昂貴，動(dòng)輒就是幾十萬美元，高端點(diǎn)的，售價(jià)基本都在50萬美元以上，這也限制了生物質(zhì)譜在包括生物仿制藥在內(nèi)的生物制藥領(lǐng)域的應(yīng)用。 評(píng)估生物仿制藥質(zhì)量、安全性和有效性(QSE)的分析方法 生物仿制藥特性 分析方法 氨基酸一級(jí)結(jié)構(gòu) 離子交換，高效(壓)液相色譜, 凝膠電泳 免疫原性 免疫分析 效力，活性 基因表達(dá)譜，細(xì)胞生物鑒定, 抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）, 補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性(CDC) 構(gòu)象，結(jié)構(gòu) 圓二色性譜，傅里葉變換紅外光譜，X-射線晶體結(jié)構(gòu)，差示掃描量熱法，氫氘交換質(zhì)譜，核磁共振(NMR)， 蛋白截短 排阻／反向－高效(壓)液相色譜，凝膠電泳，分析超速離心，利用質(zhì)譜進(jìn)行多肽譜分析 糖基化 生物質(zhì)譜，單糖組成分析，寡糖組成分析，毛細(xì)管電泳 磷酸化 利用質(zhì)譜進(jìn)行多肽譜分析 聚乙二醇修飾 高效(壓)液相色譜，毛細(xì)管電泳 聚集 排阻－高效(壓)液相色譜，凝膠電泳，分析超速離心，光散射法 氧化 利用質(zhì)譜進(jìn)行多肽譜分析 脫酰胺 毛細(xì)管等電聚焦電泳，利用質(zhì)譜進(jìn)行多肽譜分析，陽離子交換－高效(壓)液相色譜，C-末端賴氨酸分析 宿主細(xì)胞蛋白 酶聯(lián)免疫吸附(ELISA), DNA, 內(nèi)毒素分析 結(jié)合 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，光譜，ELISA，表面等離子體共振 生物活性 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物模型 表格主要根據(jù)文獻(xiàn)[2]制作，有補(bǔ)充和改動(dòng)。 蛋白的高級(jí)結(jié)構(gòu)是指蛋白的二級(jí)、三級(jí)和四級(jí)結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)特性決定了蛋白的三維空間結(jié)構(gòu)，也進(jìn)而最終決定了蛋白的功能和活性。因此，比較生物仿制藥（指蛋白藥）和原研藥的蛋白的高級(jí)結(jié)構(gòu)是證明兩只藥相似的重要手段。X-射線衍射和核磁共振(NMR)是公認(rèn)的測(cè)定蛋白質(zhì)三維空間結(jié)構(gòu)的兩種最主要的技術(shù)。但是，對(duì)于生物仿制藥和原研藥的結(jié)構(gòu)相似性研究，這兩種技術(shù)都有很大的挑戰(zhàn)。對(duì)于X-射線衍射而言，需要耗時(shí)較長的蛋白結(jié)晶過程和數(shù)據(jù)解析過程，對(duì)于樣品量較大的工業(yè)界而言，這顯然不能滿足高通量的要求。而NMR，不但價(jià)格昂貴、靈敏度相對(duì)較低、數(shù)據(jù)分析耗時(shí)長，對(duì)于分析分子量達(dá)150 kDa的大分子抗體藥，也面臨很大的挑戰(zhàn)，所以NMR在生物仿制藥領(lǐng)域注定應(yīng)用非常有限。 另外，還有一些其它經(jīng)典生物物理技術(shù)被用于表征蛋白的結(jié)構(gòu)，如圓二色性譜、傅里葉變換紅外光譜、熒光光譜、差示掃描量熱法、分析超速離心、排阻色譜以及各種染料結(jié)合鑒別技術(shù)等。這些技術(shù)一個(gè)最主要的限制就是只能檢測(cè)來自蛋白不同部位某一種總的信號(hào)。從這些測(cè)定得到的信息只能得到生物藥整個(gè)結(jié)構(gòu)的總的平均值。比如對(duì)于圓二色性譜測(cè)定就只能表明某一種主要的二級(jí)結(jié)構(gòu)（α螺旋、b折疊和無規(guī)卷曲）的平均百分比。如果一個(gè)含有多個(gè)α螺旋結(jié)構(gòu)的蛋白，其中只有一個(gè)α螺旋結(jié)構(gòu)和另一蛋白相比發(fā)生了變化，但是即使這一變化相對(duì)較大，被另外不變的α螺旋平均以后，圓二色性譜所能測(cè)到的變化也可能很小，甚至沒有可以測(cè)量出的變化。所以這些經(jīng)典生物物理技術(shù)不能用于檢測(cè)生物藥很小的結(jié)構(gòu)變化。而更靈敏的技術(shù)則是氫氘交換質(zhì)譜(HDX-MS), 這也進(jìn)一步顯示質(zhì)譜技術(shù)在比較生物仿制藥和原研藥結(jié)構(gòu)方面的重要性。現(xiàn)代生物質(zhì)譜技術(shù)在生物藥領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)遠(yuǎn)不止僅僅只能做蛋白質(zhì)鑒定、分子量測(cè)定、氨基酸序列測(cè)定，蛋白結(jié)構(gòu)僅僅是其新的多種應(yīng)用的一個(gè)方面。 蛋白聚集是蛋白藥生產(chǎn)過程中很頭疼的問題，尤其是對(duì)于高濃度的蛋白溶液，很容易引起蛋白聚集。單體蛋白的聚集過程可以是可逆的、也可能是不可逆的，其聚集后的大小可以從二聚體到包含有上萬億個(gè)蛋白單體的、肉眼就可看見的顆粒�？偟膩碚f，蛋白聚集，對(duì)于任何蛋白藥都會(huì)是問題。蛋白聚集不但會(huì)降低蛋白藥的有效劑量，更大的問題是可能會(huì)引起毒副作用和免疫反應(yīng)，在有些特別情況下，這些難以預(yù)料的副作用甚至可能是致命的。正由于此，蛋白聚集必須被檢測(cè)、定量和表征用以比較生物仿制藥和原研藥。如表中所示，表征蛋白聚集的主要分析技術(shù)包括排阻－高效(壓)液相色譜(SEX-HPLC)，凝膠電泳，分析超速離心，光散射法。由于簡單、易用、廉價(jià)、快速、樣品用量少等特點(diǎn)，SEX-HPLC是目前檢測(cè)蛋白聚集的最常用方法。當(dāng)然SEX-HPLC也有自己的缺點(diǎn)，如較大的蛋白聚體可能在進(jìn)樣上柱時(shí)就被除去，造成假陰性。這也進(jìn)一步說明沒有任何一種十全十美的分析技術(shù)，正是緣于此，美國FDA建議生物仿制藥研發(fā)企業(yè)不但檢測(cè)蛋白不同種性質(zhì)，也建議采用多種技術(shù)檢測(cè)同一種性質(zhì)，以盡量得到更全面的生物仿制藥和原研藥可以比較的多種信息(如理化性質(zhì)、生物活性、免疫化學(xué)性質(zhì)、純度、不純物和污染物等)。 值得一提的是，在生物仿制藥有兩個(gè)常用且易于混淆的概念：可比性(comparability)和相似性(similarity) 。國際人用藥注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH), 明確定義和限制可比性是指同一家生產(chǎn)商所生產(chǎn)的原研藥（包括批準(zhǔn)上市后階段），在生產(chǎn)工藝變化（如放大）后，兩種工藝所生產(chǎn)的同一產(chǎn)品（當(dāng)然不可能100%相同）的可比性（參見ICH Q5E指導(dǎo)性文件：Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process, 生產(chǎn)過程變化后生物工程/生物產(chǎn)品的可比性)。而相似性則是生物仿制藥生產(chǎn)商仿制的生物藥與原研藥生產(chǎn)商制造的參考品相比較而言的。但是，事實(shí)上，可比性和相似性這兩個(gè)概念在生物仿制藥領(lǐng)域經(jīng)常被不加區(qū)分的使用。如果根據(jù)ICH的定義，可比性概念是不可以用于生物仿制藥的。事實(shí)上，對(duì)于開發(fā)生物仿制藥的廠商而言，最大的困難顯然不是上述兩個(gè)易混淆的概念，可能一個(gè)最大的困難是生物仿制藥與原研藥的相似度要多高才足夠高，目前歐盟EMA和美國FDA已經(jīng)出臺(tái)的有關(guān)生物仿制藥的指導(dǎo)性政策文件都沒有明確的界定，而由于生物藥的復(fù)雜性和其本身的千差萬別，也決定無法有明確的界定。所以歐盟EMA和美國FDA的有關(guān)文件中時(shí)常會(huì)出現(xiàn)“case by case”（具體問題具體分析）的字眼。 主要參考文獻(xiàn) [1] S.A.Berkowitz, J.R. Engen, J.R. Mazzeo, G.B. Jones, Analytical tools for characterizing biopharmaceuticals and the implications for biosimilars, Nat Rev Drug Discov 11 (2012) 527-540. [2] B.S.Sekhon, V. Saluja, Biosimilars: an overview, Biosimilars 1 (2011) 1-11. 后記：本文主要內(nèi)容2013年10月23日發(fā)表于《中國科學(xué)報(bào)》第8版，標(biāo)題為：生物仿制藥的技術(shù)門檻有多高，本博文為原文，發(fā)表后有較多刪改。本系列博文，未完待續(xù)，敬請(qǐng)繼續(xù)關(guān)注。 科學(xué)網(wǎng)—聚焦生物仿制藥(4): 生物仿制藥的技術(shù)門檻到底有多高？ - 王守業(yè)的博文 http://blog.sciencenet.cn/blog-563591-735514.html |
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聚焦生物仿制藥(２): 生物仿制藥 vs. 化學(xué)仿制藥 聚焦生物仿制藥(２): 生物仿制藥 vs. 化學(xué)仿制藥 王守業(yè) 生物仿制藥和化學(xué)仿制藥雖然有共同的目標(biāo)—治病救人，并且又都是仿制藥，但是兩者顯著不同，相比于化學(xué)仿制藥，生物仿制藥主要有“兩高”的特點(diǎn)：即技術(shù)門檻高、投資門檻高。一般認(rèn)為生物仿制藥通常研發(fā)需要8-10年，比化學(xué)藥仿制藥3-5年要長很多。世界最大的仿制藥公司之一、著名跨國藥企諾華旗下的山德士認(rèn)為一種典型的化學(xué)仿制藥的仿制成本為2-3百萬美元，而對(duì)于生物仿制藥而言，這一數(shù)字則高達(dá)0.75-2.5億美元，兩者相差約百倍。盡管上述研發(fā)所需的時(shí)間和金錢成本在不同的報(bào)道會(huì)有所不同，但是沒有爭議的是：生物仿制藥比化學(xué)仿制藥所需時(shí)間更長，投資成本更高。上述的不同，是由于兩類藥的諸多不同造成的，本文就力圖探討兩者的不同之處。 要想了解生物仿制藥和化學(xué)仿制藥的差異，首先需要弄清楚原研生物藥和化學(xué)藥的差別，表１就系統(tǒng)總結(jié)了兩者的差別。表２則總結(jié)了生物仿制藥和化學(xué)仿制藥的主要區(qū)別。 表１ 原創(chuàng)化學(xué)藥與生物藥的差異 化學(xué)藥 生物藥 產(chǎn)品本身的差異 化學(xué)合成 通過細(xì)胞或生物體生物合成 低分子量 高分子量 理化性質(zhì)確定 理化性質(zhì)復(fù)雜 穩(wěn)定 對(duì)熱敏感 單一分子實(shí)體，高度化學(xué)純 非均一混合物，理化性質(zhì)易變，難以標(biāo)準(zhǔn)化 可以不同方式給藥 通常注射給藥 通過毛細(xì)血管快速進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng) 更大的分子，主要通過淋巴系統(tǒng)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，易于發(fā)生蛋白水解 可分布于任何器官／組織 通常只分布于血漿和／或胞外體液 通常有特定的毒性 絕大多數(shù)為受體介導(dǎo)的毒性 通常無抗原活性 通常有抗原活性 生產(chǎn)過程的差異 通過化學(xué)分析方法可以完全表征 難以表征 易于純化 純化過程長復(fù)雜 污染通常易于避免，容易檢測(cè)并去除污染物 更易混有污染物，檢測(cè)更難，去除通常不太可能 生產(chǎn)過程與環(huán)境的微小變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響 產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)于生產(chǎn)過程與環(huán)境的微小變化非常敏感 表１系根據(jù)英文文獻(xiàn)(1)制作，格式和內(nèi)容略有改動(dòng)。 表２ 生物仿制藥、化學(xué)仿制藥與原研生物藥之比較 過程 原研生物藥 生物仿制藥 化學(xué)仿制藥 生產(chǎn)制造過程 通過細(xì)胞或生物體生物合成 通過細(xì)胞或生物體生物合成 化學(xué)合成 對(duì)生產(chǎn)過程的變化敏感：昂貴的特定生產(chǎn)設(shè)施 對(duì)生產(chǎn)過程的變化敏感：昂貴的特定生產(chǎn)設(shè)施 對(duì)生產(chǎn)過程的變化不大敏感 很難重復(fù)性生產(chǎn) 很難重復(fù)性生產(chǎn) 易于重復(fù)性生產(chǎn) 臨床實(shí)驗(yàn)過程 包括I-III臨床實(shí)驗(yàn) 包括I-III臨床實(shí)驗(yàn) 通常只需I期臨床實(shí)驗(yàn) 上市后仍需進(jìn)行藥品安全監(jiān)測(cè)(IV臨床) 上市后仍需進(jìn)行藥品安全監(jiān)測(cè)(IV臨床) 審批時(shí)間更短 監(jiān)管過程 需要證明“可比性” 需要證明“相似性” 在歐美，注冊(cè)過程簡化 目前，不要求自動(dòng)自動(dòng)替代 不允許自動(dòng)替代 允許自動(dòng)替代 表２系根據(jù)英文文獻(xiàn)(1)制作，格式和內(nèi)容略有改動(dòng)。 小分析化學(xué)藥通常是化學(xué)合成的，而大分子生物藥則通常是生物合成的。兩者在源頭的不同就直接導(dǎo)致兩者在結(jié)構(gòu)、成分、生產(chǎn)方法和設(shè)備、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、配方、保存方法、劑量、監(jiān)管方式以及銷售方式均有不同。和合成的小分子化學(xué)藥相比，生物藥在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗體藥分子量高達(dá)15萬道爾頓，而化學(xué)藥通常不到1000道爾頓。有的報(bào)道將小分子化學(xué)藥的大小比作一輛自行車，而生物藥的個(gè)頭則相當(dāng)于一架飛機(jī)，其實(shí)兩者的區(qū)別不僅僅是分子大小的差別，更重要的是，生物藥的分子結(jié)構(gòu)要遠(yuǎn)比化學(xué)藥復(fù)雜，比如蛋白類藥有一級(jí)結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）和二級(jí)結(jié)構(gòu)（如α螺旋、β折疊等）以及更復(fù)雜的三級(jí)結(jié)構(gòu)。有些生物藥，蛋白分子間三級(jí)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定結(jié)合還會(huì)形成四級(jí)結(jié)構(gòu)。更為復(fù)雜的是，在生物合成后，這些生物藥的結(jié)構(gòu)通常會(huì)有翻譯后修飾(即PTM)，包括糖基化、磷酸化等，而這些修飾，不同批次的生物藥也會(huì)不盡相同。而這些變化對(duì)于生物藥的生物活性可能是很關(guān)鍵的。 由于生物藥更大的分子量和復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，生物藥的表征面臨很大的挑戰(zhàn)。盡管隨著現(xiàn)代科技的進(jìn)步，分析表征生物藥的技術(shù)手段越來越先進(jìn)，但是由于上述的特點(diǎn)，即使全世界可能有的最先進(jìn)的儀器設(shè)備全用上，也不可能將生物藥的結(jié)構(gòu)等特性完全表征清楚。這些特點(diǎn)也注定，生物仿制藥不可能完全和原研藥一模一樣，即使是同一家公司生產(chǎn)的同一種生物藥，不同批次也會(huì)有差異，即使是同一批次，在儲(chǔ)存、流通的過程中，生物藥（尤其是蛋白類藥物）的結(jié)構(gòu)和活性也不可避免的會(huì)有所變化。對(duì)于生物仿制藥生產(chǎn)商而言，由于知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等多種原因，原研藥公司所采用的生產(chǎn)工藝甚至是所采用的細(xì)胞系都會(huì)不清楚，這就更導(dǎo)致生物仿制藥與原研藥不會(huì)一樣。另外，對(duì)于生物藥而言，其生產(chǎn)及流通過程更加復(fù)雜，要求也更高，有許多步驟，細(xì)胞培養(yǎng)的條件(溫度和營養(yǎng))、產(chǎn)品的加工、純化、儲(chǔ)存和包裝等各個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)影響產(chǎn)品的生產(chǎn)，整個(gè)過程中的微小差別都可能會(huì)對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生較大的影響。正由于上述種種原因，雖然化學(xué)仿制藥的英文是generic drug, 但是生物仿制藥并非是biogeneric, 而是biosimilar，因?yàn)樯锓轮扑幹豢赡芘c原研藥“相似”（similar），絕無可能一樣。正是由于這個(gè)原因，我國有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為biosimilar應(yīng)該被譯為生物相似藥，而非生物仿制藥。 然而對(duì)于傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥而言，一般都有非常確定而且穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有的分析方法（比如紅外、核磁共振、X-射線衍射、質(zhì)譜等）足以將其化學(xué)結(jié)構(gòu)完全搞清楚。所以，總的來說，生物藥的生產(chǎn)對(duì)于其生產(chǎn)條件的要求遠(yuǎn)比化學(xué)藥苛刻，當(dāng)然生產(chǎn)成本也更高，而且生物藥的臨床前和臨床階段的研發(fā)成本也更高，因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)（尤其是在歐美）要求生物仿制藥生產(chǎn)商提供足夠的臨床數(shù)據(jù)充分證明生物仿制藥和原研藥有一樣的臨床療效，這也導(dǎo)致生物仿制藥在獲批上市前的仿制成本往往是化學(xué)藥的上百倍。也正是由于生物仿制藥高昂的仿制成本和生產(chǎn)成本，一般生物仿制藥和原研藥相比，只能降價(jià)10-30%，而化學(xué)仿制藥則可高達(dá)80%甚至更高的比例（這一點(diǎn)對(duì)于印度制造的化學(xué)仿制藥尤其如此），所以化學(xué)原研藥一旦專利過期，就會(huì)受到仿制藥的猛烈沖擊，銷售額會(huì)大幅度下降，而化學(xué)仿制藥也會(huì)很快搶占市場(chǎng)，而生物原研藥則在專利過期后，其銷量受仿制藥的影響較小。生物藥和化學(xué)藥的另外一個(gè)重要區(qū)別是它們的免疫原性，幾乎所有的治療性蛋白都會(huì)在人體內(nèi)產(chǎn)生抗體。它們會(huì)通過中和內(nèi)源性因子而降低活力甚至誘發(fā)嚴(yán)重的副作用。 生物仿制藥和化學(xué)仿制藥另外一個(gè)區(qū)別還反映在上市后的監(jiān)管上，化學(xué)仿制藥由于和原研藥結(jié)構(gòu)相同，且結(jié)構(gòu)簡單，歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)允許藥劑師可以自主用化學(xué)仿制藥替換原研藥（即：自動(dòng)替換政策），無需通知開處方的醫(yī)生。而對(duì)于生物仿制藥，在歐盟，法規(guī)明確要求不允許自動(dòng)替換。盡管美國目前還沒有明確強(qiáng)制要求不允許用生物仿制藥自動(dòng)替換原研藥，但是目前看，以后的政策有可能向歐盟靠近，最近，美國的一些領(lǐng)軍生物公司，如位于加州的安進(jìn)公司正游說加州州議會(huì)通過法案，立法要求藥劑師在用生物仿制藥替換原研藥前，必須提前知會(huì)開處方的醫(yī)生，而這顯然會(huì)限制或約束生物仿制藥的臨床使用。據(jù)報(bào)道，現(xiàn)在美國已有十余個(gè)州正考慮通過類似的方案以保護(hù)患者。這對(duì)于有志于進(jìn)軍生物仿制藥的企業(yè)而言，也是一個(gè)潛在的風(fēng)險(xiǎn)。 所以，相較于化學(xué)藥，更加復(fù)雜并且通常也更加昂貴的生物藥推向市場(chǎng)也面臨更大的挑戰(zhàn)，尤其是對(duì)于低收入水平的發(fā)展中國家而言。盡管目前在我國，本土生物藥（絕大多數(shù)是所謂的第一波生物仿制藥，如干擾素、生長因子等）在總的藥物市場(chǎng)所占比例較小，而在歐美，獲批的創(chuàng)新生物藥數(shù)量近幾年基本占獲批新藥總量的三成以上，由于生物藥價(jià)格一般更高，生物藥的市場(chǎng)份額在全球不斷快速上升（2011年約占16%）。就全球而言，目前生物仿制藥還基本處于起步階段，生物仿制藥目前所占市場(chǎng)份額可以說還微不足道，但是，業(yè)界普遍認(rèn)為，未來10-15年是生物仿制藥的黃金發(fā)展期，據(jù)醫(yī)藥領(lǐng)域世界頂級(jí)咨詢公司IMS Health預(yù)測(cè)，至2020年，生物仿制藥的年銷售額有望達(dá)到250億美元，約占生物藥市場(chǎng)份額的10%(2)。因此，面對(duì)如此大的蛋糕，我國做為仿制藥大國，面對(duì)如此良機(jī)，政府和相關(guān)制藥企業(yè)需要對(duì)生物仿制藥有深刻了解，認(rèn)真布局，搶占世界第二波生物仿制藥先機(jī)（盡管目前看不大可能會(huì)真的搶占先機(jī)），但也不能一哄而上，以避免當(dāng)年第一波生物仿制藥的惡性競(jìng)爭。當(dāng)然由于由于生物仿制藥技術(shù)門檻高、投資門檻高等特點(diǎn)，一般小型制藥企業(yè)即使想上馬也只能望洋興嘆。 主要參考文獻(xiàn) 1. Sekhon BS, Saluja V. Biosimilars: an overview.Biosimilars 2011;1:1-11. 2. IMS Health. Shaping the biosimilars opportunity: Aglobal perspective on the evolving biosimilars landscape. 2011. 相關(guān)閱讀：聚焦生物仿制藥(1): 何為生物仿制藥？ 后記：本文經(jīng)刪改后，2013年9月11日發(fā)表于《中國科學(xué)報(bào)》，由于篇幅所限，文中表1未能發(fā)表。該文可直接點(diǎn)擊：生物仿制藥 vs 化學(xué)仿制藥：關(guān)鍵在“生物”。 科學(xué)網(wǎng)—聚焦生物仿制藥(２): 生物仿制藥 vs. 化學(xué)仿制藥 - 王守業(yè)的博文 http://blog.sciencenet.cn/blog-563591-724175.html |
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[考研] 340求調(diào)劑 +5 | 話梅糖111 2026-03-24 | 5/250 |
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[考研] 材料專碩331求調(diào)劑 +4 | 鮮當(dāng)牛 2026-03-24 | 4/200 |
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[考研] 305分求調(diào)劑（食品工程） +5 | Sxy112 2026-03-21 | 7/350 |
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[考研] 335求調(diào)劑 +4 | yuyu宇 2026-03-23 | 5/250 |
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