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多肽類藥的不穩(wěn)定性 已有4人參與
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生物技術(shù)越來(lái)越走在前沿，多肽作為藥物在臨床上的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛，相應(yīng)的制劑學(xué)研究也日益受到重視。與傳統(tǒng)的小分子有機(jī)藥物相比，多肽具有穩(wěn)定性差，那我們就來(lái)講下多肽有哪些不穩(wěn)定和如何提高多肽穩(wěn)定的途徑。 1 多肽的穩(wěn)定性研究 1.1 引起多肽不穩(wěn)定的原因 （1）脫酰胺反應(yīng) 在脫酰反應(yīng)中，Asn/Gln 殘基水解形成Asp/Glu。非酶催化的脫酰胺反應(yīng)的進(jìn)行。在Asn-Gly-結(jié)構(gòu)中的酰胺基團(tuán)更易水解，位于分子表面的酰胺基團(tuán)也比分子內(nèi)部的酰胺基團(tuán)易水解。 （2）氧化 多肽溶液易氧化的主要原因有兩種，一是溶液中有過(guò)氧化物的污染，二是多肽的自發(fā)氧化。在所有的氨基酸殘基中，Met、Cys和His、Trp、Tyr等最易氧化。氧分壓、溫度和緩沖溶液對(duì)氧化也都有影響。 （3）水解 多肽中的肽鍵易水解斷裂。由Asp參與形成的肽鍵比其它肽鍵更易斷裂，尤其是Asp-Pro和Asp-Gly 肽鍵。 （4）形成錯(cuò)誤的二硫鍵 二硫鍵之間或二硫鍵與巰基之間發(fā)生交換可形成錯(cuò)誤的二硫鍵，導(dǎo)致三級(jí)結(jié)構(gòu)改變和活性喪失。 （5）消旋 除Gly外，所有氨基酸殘基的α碳原子都是手性的，易在堿催化下發(fā)生消旋反應(yīng)。其中Asp殘基最易發(fā)生消旋反應(yīng)。 （6）β-消除 β-消除是指氨基酸殘基中β碳原子上基團(tuán)的消除。Cys、Ser、Thr、Phe、Tyr 等殘基都可通過(guò)β-消除降解。在堿性PH下易發(fā)生β-消除，溫度和金屬離子對(duì)其也有影響。 （7）變性、吸附、聚集或沉淀 變性一般都與三級(jí)結(jié)構(gòu)以及二級(jí)結(jié)構(gòu)的破壞有關(guān)。在變性狀態(tài)，多肽往往更易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，活性難以恢復(fù)。在多肽變性過(guò)程中，首先形成中間體。通常中間體的溶解度低，易于聚集，形成聚集體，進(jìn)而形成肉眼可見的沉淀。 蛋白質(zhì)的表面吸附是其貯存、使用過(guò)程中遇到的另一個(gè)令人頭痛的問(wèn)題，如riL-2在進(jìn)行曲灌注時(shí)會(huì)吸附在管道表面，造成活性損失。 1.2 提高多肽穩(wěn)定性的途徑 （1）定點(diǎn)突變 通過(guò)基因工程手段替換引起多肽不穩(wěn)定的殘基或引入能增加多肽穩(wěn)定性的殘基，可提高多肽的穩(wěn)定性。 （2）化學(xué)修飾 多肽的化學(xué)修飾方法很多，研究最多的是PEG修飾。PEG是一種水溶性高分子化合物，在體內(nèi)可降解，無(wú)毒。PEG與多肽結(jié)合后能提高熱穩(wěn)定性，抵抗蛋白酶的降解，降低抗原性，延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期。選擇合適的修飾方法和控制修飾程度可體質(zhì)或提高原生物活性。 （3）添加劑 通過(guò)加入添加劑，如糖類、多元醇、明膠、氨基酸和某些鹽類，可以提高多肽的穩(wěn)定性。糖和多元醇在低濃度下迫使更多的水分子圍繞在蛋白質(zhì)周圍，因而提高了多肽的穩(wěn)定性。在凍干過(guò)程中，上述物質(zhì)還可以取代水而與多肽形成氫鍵來(lái)穩(wěn)定多肽的天然構(gòu)象，而且還可以提高凍干制品的玻璃化溫度。 此外表面活性劑如SDS、Tween、Pluronic,能防止多肽表面吸附、聚集和沉淀。 （4）凍干 多肽發(fā)生的一系列化學(xué)反應(yīng)如脫酰胺、β-消除、水解等都需要水參與，水還可以作為其它反應(yīng)劑的流動(dòng)相。另外，水含量降低可使多肽的變性溫度升高。因此，凍干可提高多肽的穩(wěn)定性。 原文地址：ontores-新浪博客 |
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