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【求助】緩釋制劑臨床試驗
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最近需要寫一個緩釋制劑的29號資料，臨床試驗計劃及研究方案，原來沒有寫過這種資料，不知道該怎么寫，哪位高人能給個模板或指教一下？謝謝 |
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2.2.2.2 II期臨床試驗方案 2.2.2.2.1 II期臨床試驗方案設計原則 II期臨床試驗方案設計需遵守以下基本原則與指導原則 1) 《赫爾辛基宣言》 2) 我國《新藥審批辦法》�！缎滤帉徟k法》于1985年7月1日發(fā)布施行，1998年修訂，修訂后的《新藥審批辦法》于1999年3月12日經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局（SDA）審議批準并于1999年5月1日發(fā)布施行。 3) 我國GCP指導原則。我國《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（試行）于1998年3月2日發(fā)布施行。1999年SDA組織專家進行修訂，修訂稿經(jīng)SDA審議批準后，已發(fā)布施行。 4) WHO的GCP指導原則。1993年WHO的GCP指導原則草案廣泛征求意見，1993年11月在WHO基本藥物應用專家委員會通過，1995年正式發(fā)布于WHO刊物中。（The Use of Essential Drugs. Tech Rep Ser No.850, 1995:97） 5) ICH-GCP指導原則。進行國外一類新藥（特別是ICH成員國的一類新藥）臨床試驗時，除執(zhí)行我國各項指導原則與法規(guī)要求外，尚需符合ICH-GCP要求。 6) 我國《新藥（西藥）臨床研究指導原則》。各類新藥臨床試驗中各項技術要求至少要達到該藥臨床研究指導原則中規(guī)定標準。 2.2.2.2.2 II期臨床試驗方案設計中倫理方面考慮要點 1) 臨床試驗方案設計應遵照執(zhí)行以下幾點。 赫爾辛基宣言倫理原則。 GCP指導原則。 SDA注冊要求。 2) 臨床試驗方案設計前應認真評估試驗的利益與風險。 3) 確保試驗設計中充分考慮到受試者的權利、利益、安全與隱私。 4) 臨床試驗方案（Protocol）、病例報告表（CRFs）與受試者知情同意書（Informed Consent Form）均應在試驗前經(jīng)倫理委員會審議批準，并獲得批準件。 5) 治療起始前需獲得每例受試者完全自愿地簽署的知情同意書。 6) 參加試驗的醫(yī)生應時刻負有醫(yī)療職責。 7) 每個參加試驗的研究人員應具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓練。 8) 臨床試驗應建立試驗質量控制系統(tǒng)。 2.2.2.2.3 II期臨床試驗方案設計中科技方面考慮要求 1) 試驗方案設計時應充分考慮到GCP指導原則中有關科技方面的規(guī)定；應符合《新藥臨床研究指導原則》中有關類別藥物所規(guī)定的技術標準；應嚴格執(zhí)行SDA《新藥審批辦法》中規(guī)定的注冊要求。 2) 應規(guī)定明確的診斷標準，以及觀察療效與不良反應的技術指標和判定指標為正常或異常的標準。 3) II期試驗必須設對照組進行盲法隨機對照試驗，常采用雙盲隨機平行對照試驗（Double-Blind, Randomized, Parallel Controlled Clinical Trial）。雙盲法試驗申辦者需提供外觀、色香味均需一致的試驗藥與對照藥，并只標明A藥B藥，試驗者與受試者均不知A藥與B藥何者為試驗藥。如制備A、B兩藥無區(qū)別確有困難時，可采用雙盲雙模擬法（Double-Blind, Double Dummy Technique），即同時制備與A藥一致的安慰劑（C），和與B藥一致的安慰劑（D），兩組病例隨機分組，分別服用2種藥，一組服A+D，另一組服B+C，兩組之間所服藥物的我觀與色香味均無區(qū)別。 4) II期臨床病例數(shù)估計（Assessment of Trial Size）。 各期臨床試驗病例數(shù)需符合SDA規(guī)定要求，Ⅱ期試驗按規(guī)定需進行盲法隨機對照試驗100對，即試驗藥與對照藥各100例共計200例。 根據(jù)試驗需要，按統(tǒng)計學要求估算試驗例數(shù)。如試驗藥療效明顯超過對照藥時，為獲得試驗藥優(yōu)于對照藥具有統(tǒng)計學顯著意義，可按2.2.3.2的公式求出應該試驗的例數(shù)。 5) 病例選擇入選標準（Inclusion Criteria）、病例排除標準（Exclusion Criteria）與病例退出標準（Withdrawal Criteria）。根據(jù)不同類別的藥物特點和試驗要求在試驗方案中規(guī)定明確的標準。 6) 劑量與給藥方法（Dosage and Administration）。 7) 療效評價（Assessment of Efficacy）。我國規(guī)定療效采用4級評定標準：痊愈（Cure）、顯效（Markedly Improvement）、進步（Improvement）、無效（Failure）。 （痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/可供評價療效總例數(shù)×100=總有效率（%） 8) 不良反應評價（Evaluation of Adverse Drug Reactions）。 每日觀察并記錄所有不良事件（Adverse Event）。 嚴格執(zhí)行嚴重不良事件報告制度。嚴重不良事件為：死亡、威脅生命、致殘或喪失（部分喪失）生活能力、需住院治療、延長住院時間、導致先天畸形。發(fā)現(xiàn)嚴重不良事悠揚需在24小時內報告申辦者與主要研究者，并立即報告?zhèn)惱砦瘑T會與當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。 不良事件與試驗藥的關系評定標準（表6） 表6 不良事件與試驗藥物的關系評定標準 5級評定 7級評定 肯定有關 肯定有關 很可能有關 很可能有關 可能有關 可能有關 可能無關 很可能無關 肯定無關 可能無關 肯定無關 無法評定 9) 病人依從性（Patient Compliance）。門診病例很難滿足依從性要求，試驗設計時應盡量減少門診病例入選比例。對入選門診病例應采取必要措施以提高其依從性。 10) 病例報告表（Case Report Forms, CRFs）。病例報告表的設計面與試驗方案設計一致，應達到完整、準確、簡明、清晰等要求。 11) 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析（Data Management and Statistical Analysis）。應在試驗設計中考慮好數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析方法，既要符合專業(yè)要求也要達到統(tǒng)計學要求。 12) 總結報告（Final Report）。試驗設計時應考慮到總結要求。試驗結果比較包括：各種記分、評分的標準；兩組病例基礎資料比較應無統(tǒng)計學顯著差異；各種適應癥兩組療效比較；兩組病例總有效率比較；具有重要意義的有效性指標兩組結果比較；兩組不良反應率比較；兩組不良反應臨床與實驗室改變統(tǒng)計分析，等等。 |
5樓2010-12-07 11:34:49
牛牛樂樂(金幣+10):辛苦辛苦 2010-12-07 11:17:47
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如果你們已經(jīng)做了臨床試驗就可以根據(jù)臨床基地的方案作為研究計劃和方案。如果還未做，可一下面這個，僅供參考： 臨床研究方案 Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets為美國Kos Pharmaceuticals公司開發(fā)上市的復方降脂藥物。于2001年12月17日首先在FDA獲得批準。商品名為AdvicorTM，上市劑型為復方緩釋片500mg/20mg、750mg/20mg、1000mg/20mg。尚未見在中國生產(chǎn)或進口。自主對其進行了研究開發(fā)，根據(jù)我國現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》（試行）的有關規(guī)定屬化學藥品第三類，擬進行其Ⅱ期臨床研究，現(xiàn)初步設計臨床方案如下： 一、病例選擇 血脂異�；颊撸３制匠ｏ嬍�，二周內采血2次，如兩次血清膽固醇均≥250mg/dl或血清甘油三酯≥140mg/dl或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）值男性≤40mg/dl以下，女性≤45mg/dl者均可選為受試對象。 有下列條件之一者應予除外： （1）半年內曾患急性心肌梗塞、腦血管意外、嚴重創(chuàng)傷或重大手術、孕婦及哺乳期婦女。 （2）腎病綜合癥、甲狀腺機能減退、急性或慢性肝膽疾病及糖尿病患者。 （3）由藥物（如吩噻嗪類、β-阻滯劑、腎上腺皮質類固醇及某類避孕藥等）引起的高脂血癥患者。 （4）正在使用肝素、甲狀腺治療藥和其它影響血脂代謝藥物的患者以及近二周內曾采用其它降血脂措施的患者。 （5）臨床藥理醫(yī)師根據(jù)所試藥物認為不宜受試的其它患者。 受試者最好為住院病人，以便確保按時用藥，進行仔細觀察并及時著情處理，保證安全�？诜苿┮部蛇x擇適宜的門診病人。 受試者為志愿受試，保證合作，受試時期保持平日的生活與飲食習慣，服藥前二周、服藥中及停藥后觀察期間的飲食保持基本一致。每次取血化驗前一天晚上，不宜高脂飲食及飲酒，注意季節(jié)及生活方式對血脂的影響。 二、知情同意及醫(yī)德要求 研究者在開始試驗前，應提交倫理委員會批準試驗方案，同意后方可實施。 本研究須符合赫爾辛基宣言規(guī)定，并遵照我國GCP指南進行，在臨床試驗方案開始前，受試者必須簽署書面知情同意書。 三、觀察方法 （1）隨機分組：以配對隨機分組為宜。 （2）盡量采用雙盲或單盲法進行臨床觀察。 （3）劑量與療程： 四、觀察指標 （1）血清脂質：包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及TC-HDL-C/HDL-C。有條件時還可查亞組分或脂蛋白等。 （2）體檢：體重、血壓、心率、心律、肝脾觸診。 （3）其它檢查：血常規(guī)、血小板計數(shù)、SGPT、TTT、血膽紅質、血肌酐或BUN、空腹血糖、尿常規(guī)（包括尿糖）及心電圖。 以上三方面的觀察指標，在用藥前1至14天，用藥后每隔四周及療程結束時，各檢查第（1）二次及（2）（3）項一次。有條件時盡可能在療程結束后第4及第8周再復查血脂及療程中出現(xiàn)的各項指標。 五、療程判定標準 顯效：達以下任一項者：TC下降≥20％；TG下降≥40％；HDC-C上升≥10mg/dl；TC-HDL-C/HDL-C下降≥20％。 有效：TC下降10％～<20%；TG下降20％～<40％；HDL-C升高4～<10/dl；TC-HDL-C/HDL-C下降10％～<20%。 無效：未達到有效標準者。 惡化：達以下任一項者：TC上升≥10％；TG上升≥10％；HDC-C下降≥4mg/dl；TC-HDL-C/HDL-C增高≥10％。 六、有關注意事項 關于受試期合并用藥，因調整血脂療程較長，受試期間難以不合并應用其它藥物，但必須避免使用影響脂質代謝的藥物。 觀察記錄表應統(tǒng)一標準，用數(shù)碼而不用文字。 七、不良反應的評價 除觀察血、尿常規(guī)及其生化指標外，要根據(jù)臨床前毒理、藥物作用部位等資料，對不良反應的發(fā)生作出估計，特別注意心血管、消化及神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉產(chǎn)生的異常表現(xiàn)，逐日做好詳細記錄。反應嚴重時應及時停藥，給予相應的處理以保證安全。 八、總結報告 各項實驗結果均應進行統(tǒng)計學處理，應有統(tǒng)計學專家參與處理評價，并作出相應的結論，寫出新藥臨床試驗總結。 九、申請單位： 十、試驗單位： [ Last edited by ronalbeck on 2010-12-7 at 10:09 ] |
2樓2010-12-07 10:07:20
3樓2010-12-07 11:19:51
牛牛樂樂(金幣+10):非常感謝，樓主好人 2010-12-07 14:01:48
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2.2.2 I期臨床試驗方案 2.2.2.1 概述 I期臨床試驗(Phase I Clinical Trial)系初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，為新藥人體試驗的起始期，又稱為早期人體試驗。I期臨床試驗包括耐受性試驗和藥代動力學研究，一般在健康受試者中進行。其目的是研究人體對藥物的耐受程度，并通過藥物代謝動力學研究，了解藥物在人體內的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定給藥方案提供依據(jù)，以便進一步進行治療試驗。由于藥物不同，對I期臨床試驗的設計與實施的要求也有所不同。 I期臨床試驗方案應包括依次進行的三部分，即單次給藥耐受性試驗方案、單次給藥藥代動力學試驗方案、連續(xù)給藥藥代動力學試驗方案。 I期臨床試驗方案應包括以下內容： 1) 首頁； 2) 試驗藥物簡介，包括中文名、國際非專利藥名（INN）、結構式、分子式、分子量、理化性質、藥理作用與作用機制、臨床前藥理與毒理研究結果、初步臨床試驗結果； 3) 研究目的； 4) 試驗樣品，包括樣品名稱、號、制劑規(guī)格、制劑制備單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲存條件、樣品數(shù)量并附藥檢質量人用合格報告單； 5) 受試者選擇，包括志愿受試者來源、人選標準、排除標準、入選人數(shù)及登記表； 6) 篩選前受試者簽署知情同意書； 7) 工期試驗方案、病例報告表（CRFs）及醫(yī)學倫理委員會批準的知情同意書； 8) 試驗設計與研究方法； 9) 觀察指標； 10) 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析； 11) 總結報告； 12) 末頁。 2.2.2.2 I期臨床試驗方案設計要點 2.2.2.2.1 單次給藥耐受性試驗設計與研究方法要點 1) 一般采用無對照開放試驗，必要時設安慰劑對照組進行隨機雙官對照試驗。 2) 最小初試劑量按Blackwell改良法計算并參考同類藥物臨床用量進行估算（見李家泰主編《臨床藥理學》第二版 1998：298）。 3) 最大劑量組的確定（相當于或略高于常用臨床劑量的高限）。 4) 劑量組常設5個單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設3組，劑量與臨床接近的組人數(shù)8～10人，其余各組每組5～6人。由最小劑量組開始逐組進行試驗，在確前一個劑量組安全耐受前提下開始下一個劑量，每人只接受一個劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗時進行劑量遞增連續(xù)試驗。 5) 方案設計時需對試驗藥物可能出現(xiàn)的不良反應有充分的認識和估計，方案應包括處理意外的條件與措施。 6) 與試驗方案同時設計好病例報告表（Case Report forms,CRFs）、流程圖（Chart）與各項觀察指標。 2.2.2.2.2 單次給藥藥代動力學試驗設計與研究方法要點 1) 劑量選擇 選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的高、中、低3個劑量，其中，中劑量應與準備進行臨床Ⅱ期試驗的劑量相同或接近，3個劑量之間應呈等比或等差關系。 2) 受試者選擇 選擇符合入選標準的8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書。 3) 試驗設計采用三向交叉拉丁方設計。全部受試者隨機進入3個試驗組，每組受試者每次試驗時分別接受不同劑量的試驗藥，3次試驗后，每名受試者均按拉丁方設計的順序接受過高、中、低三個劑量，兩次試驗間隔均超過5個半衰期，一般間隔7~10天。 表5 三向交叉拉丁方方案 隨機分組 第一次試驗劑量 第二次試驗劑量 第三次試驗劑量 第一組 低 中 高 第二組 中 高 低 第三組 高 低 中 4) 生物樣本選擇適宜的分離測試方法，最常用的方法為高效液相色譜法。應詳細寫明具體的測試方法、測試條件和所用儀器名稱、型號、生產(chǎn)廠與出廠日期。 5) 藥代動力學測定方法的標準化與質控方法 精確度（Precision）：日內差CV%應<10%，最好<5%。 重復性（Reproducibility）：日間差CV%應<10%。 靈敏度（Sensitivity）：①要求能測出3~5個半衰期后的血藥濃度，或能檢測出1/10Cmax濃度；②確定為靈敏度的最低血藥濃度應在血藥濃度量效關系的直線范圍內，并能達到精確度考核要求。 回收率（Recovery）：在所測標準曲線濃度范圍內藥物自生物樣品中的回收率應不低于70%。 特異性（Specificity）：應證明所測藥物為原形藥。 相關系數(shù)（Correlation Coefficient）：應用兩種方法測定時，應求相關系數(shù)R值，并作圖表示。 6) 藥代動力學測定應按SDA審評要求提供藥代動力學參數(shù)。 7) 藥代動力學研究總結報告應提供 研究設計與研究方法。 測試方法、條件及標準化考核結果。 每名受試者給藥后各時間點血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數(shù)±標準差，藥時曲線圖。 對所得藥代動力學參數(shù)進行分析，說明其臨床意義，對Ⅱ期臨床試驗方案提出建議。 2.2.2.2.3 連續(xù)給藥藥代動力學與耐受性試驗設計與研究方法要點 1） 受試者選擇8~10名健康男性青年志愿受試者，篩選前簽署知情同意書，各項健康檢查觀察項目同單次給藥耐受性試驗。 2） 受試者于給藥前24小時、給藥后24小時、給藥后72小時（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥后24小時）進行全部檢查，檢查項目與觀察時間點應符合審評要求（包括國內、國際）。 3） 全部受試者試驗前1日入住Ⅰ期病房，接受給藥前24小時各項檢查，晚餐后禁食12小時。試驗當天空腹給藥，給藥后2小時進標準早餐。劑量選用準備進行Ⅱ期試驗的劑量，每日1次或2次，間隔12小時，連續(xù)給藥7天。 |
4樓2010-12-07 11:34:14
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