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yangxiaotian金蟲 (正式寫手)
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[交流]
六類仿制片劑所用的原料藥雜質限度的問題？ 已有10人參與
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我公司仿制一個六類片劑。 參比片劑：是國外制藥企業(yè)已經(jīng)申請進口注冊，已經(jīng)批準上市，已經(jīng)在銷售的原研片劑。 質量標準：是已經(jīng)批準的進口注冊標準。 為了敘述方便，將本片劑稱為 X片，其中的原料藥稱為X化合物。 進口標準中，X片有關物質的檢測項下規(guī)定：雜質A ，雜質B均不得過0.1%。 X片的參比制劑有關物質的實際檢測結果為：雜質A 0.03%，雜質B未檢出。 我們選擇國內(nèi)多家原料藥廠家的X化合物進行有關物質的檢測，使用的檢測方法與參比制劑的有關物質方法一致。得到的雜質含量的數(shù)據(jù)具有正確性與可比性。 檢測的多個X化合物有關物質的結果為：雜質A（與參比制劑的雜質A是同一個化合物）0.05～0.08%，雜質C 0.03% ～0.06%。雜質C是原料藥中有，參比制劑中沒有的雜質。 我的問題： 1 選擇的原料藥，其雜質A的含量是否必須要小于參比制劑中雜質A的含量？ 2 如果選擇的原料藥，其雜質A的含量（0.05%）大于參比制劑中雜質A的含量（0.03%），但是小于進口標準中規(guī)定的雜質A的含量（0.1%），這樣的原料藥是否可用？ 3 原料藥中有雜質C，參比制劑中無雜質C，那么仿制的片劑中雜質C的含量限度如何制訂？還是必須選擇不含雜質C的原料藥，作為仿制用的原料藥？ 希望，有相同項目經(jīng)歷的蟲友多討論？更希望在近兩年內(nèi)，針對類似項目，有成功申報經(jīng)歷的蟲友，提出建議。 |
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河邊的蘆葦: 金幣+1, 感謝回帖交流 2013-11-12 15:23:27
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一個個問題來吧 1、雜質A的來源要搞清楚，是工藝雜質，還是在反應合成中生成的降解雜質，如果是工藝雜質，那可以用的，因為沒有 指導原則說仿制藥質量必須優(yōu)于參比制劑；但如果是降解雜質，那么就要結合穩(wěn)定性試驗綜合來看這個問題，如果最終36個月不超過進口注冊標準限度，那是可以用的 2、你這個0.05%與0.03%是否是歸一化所得？，你這個雜質是否做過方法學，這么低的含量，重復性試驗中是否就在0.03%~0.05%波動了，這個是方法的問題；如果方法沒有問題，能不能用，樓上說的沒錯，工藝雜質可以用，降解雜質就參照我說的第一條走吧 3、進口片中沒有，你的制劑中有，請確定雜質C的結構及來源，如果是工藝中帶入，非降解產(chǎn)生，只要不過0.1%，不用定入標準，研究下就完事；如果是降解雜質，那么請老老實實做雜質的方法學全套吧，因為可能在穩(wěn)定性中增長 |
5樓2013-11-12 12:58:45
wachina
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指導是死的，研發(fā)是靈活的，我來談談我的看法： 1.選擇的原料藥，其雜質A的含量是否必須要小于參比制劑中雜質A的含量？ 答：不需要，雖然X片的參比制劑有關物質的實際檢測結果為：雜質A 0.03%，但他標準上的限度是不得過0.1% 2.如果選擇的原料藥，其雜質A的含量（0.05%）大于參比制劑中雜質A的含量（0.03%），但是小于進口標準中規(guī)定的雜質A的含量（0.1%），這樣的原料藥是否可用？ 答：同理，可用，但你要保證這批原料做出制劑后，A的含量不會超過0.1%,尤其A是降解雜質時，尤其要注意，但我看你描述，A應該只是工藝雜質 3.原料藥中有雜質C，參比制劑中無雜質C，那么仿制的片劑中雜質C的含量限度如何制訂？還是必須選擇不含雜質C的原料藥，作為仿制用的原料藥？ 答：雜質C可作為未知雜質處理，控制在0.1%以下即可，除非這個雜質有基因毒性、遺傳毒性除外 當然假如你公司做的產(chǎn)品，雜質優(yōu)于市售制劑，那更是理想不過了 [ Last edited by wachina on 2013-11-12 at 12:37 ] |
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3樓2013-11-12 12:35:51
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4樓2013-11-12 12:49:59
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檢測的多個X化合物有關物質的結果為：雜質A（與參比制劑的雜質A是同一個化合物）0.05～0.08%，雜質C 0.03% ～0.06%。雜質C是原料藥中有，參比制劑中沒有的雜質。 以上信息是指參比制劑中沒有此雜，標準也同樣未進行規(guī)定？ 需要做一件事：做參比制劑的穩(wěn)定性（市場上放置24個月的樣品，或更長時間），確認是否有此雜，如果沒有，制劑中不可以帶此雜質。 國內(nèi)購買的原料中有雜質C，這個是進口原料藥標準中規(guī)定的雜質？如果沒有請查閱此雜質的文獻資料，并要一下原料藥的研究資料：工藝、雜質追蹤等情況的資料，明確出雜質的來源，找到合理的工藝去除此雜（可以要求原料供應商去做）。 原研片的進口注冊標準中的雜質限度為貨架期限度，至于放行限度，請自己做過穩(wěn)定性后，整理資料并證明貨架期和放行是一致的，那么制劑的0天的結果就可以靈活一些。 仿制藥重要的是一致性評價，以上的關注屬于有關物質研究關注的細節(jié)，一切以可控性及安全性出發(fā)就會通過CDE的什么，也會在眾多的資料中脫穎而出，祝成功！ |
6樓2013-11-14 09:39:08
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河邊的蘆葦: 金幣+1, 感謝回帖交流 2013-11-12 15:23:08
| 這個問題有點多，參考ICH指導原則來吧，白紙黑字，也更官方。見附件（原料和制劑的雜質要求）。 |
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歡迎監(jiān)督和反饋：小木蟲僅提供交流平臺，不對該內(nèi)容負責。
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- 附件 2 : Q3b新制劑的雜質要求.pdf
2013-11-12 11:40:23, 467.62 K
2013-11-12 11:40:26, 356.12 K
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2樓2013-11-12 11:39:47
yangxiaotian
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7樓2013-11-15 11:08:59
yangxiaotian
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送紅花一朵 |
這位大哥，看懂了我帖子的內(nèi)容。回復的結論也是我想看到的內(nèi)容。你回復的內(nèi)容，我早已經(jīng)知道了。我之所以，在這里發(fā)帖提出仿制藥中原料藥如何選擇，選擇的原料藥雜質限度多少的問題。是因為，現(xiàn)在我得到的信息（2011年就知道）是審評中心，針對六類仿制藥研發(fā)項目，更強調(diào)仿制品與參比制劑質量的一致性。即所謂的“訪產(chǎn)品，而不是仿標準”，這句話的意思就是，自己仿制品的質量應與被仿品（參比制劑）的質量一致才可以。這個“質量一致”，重點就是雜質譜的一致。即參比制劑中有幾個雜質，每個雜質的含量是多少。自己的仿制品的雜質也應該一樣。而不是保證自己仿制品的雜質符合參比制劑標準（一般都是進口標準）就可以的。 例如：參比制劑的進口標準規(guī)定--制劑中雜質A ，雜質B均不得過0.1%。參比制劑有關物質的實際檢測結果為：雜質A 0.03%，雜質B未檢出。 針對這個結論，自己的仿制品中雜質也應該是 雜質A 0.03%，雜質B未檢出。這樣才是與參比制劑的質量一致啊。如果這樣是正確的，表達了“質量一致”，那么，選擇的原料藥中 雜質A肯定也不能過 0.03%了。否則，用雜質A超過0.03%的原料藥做仿制品，得到的仿制品中雜質A，很可能就超過0.03%了。如果這樣，怎么還可以保證 與參比制劑的“質量一致”呢？ 不知道，大家是否看懂我的說法了。呵呵，，歡迎討論。 |
8樓2013-11-15 11:20:12
yangxiaotian
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9樓2013-11-15 11:24:02
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小木蟲: 金幣+0.5, 給個紅包，謝謝回帖
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樓主說的很詳細，我不保證我的回答有幫助，但也習慣性的討論一下： 如例，參比制劑有關物質的實際檢測結果為：雜質A 0.03%，雜質B未檢出。是否也要原料雜質A 0.03%，雜質B未檢出？個人認為這個限度有點過窄，在工藝路線里，原料做成制劑，它不可能雜質大小、數(shù)量一層不變，因為中間可能引進或反應出更多其他雜質。我覺得原料標準只要符合雜質A ，雜質B均不得過0.1%即可（前提是雜質譜要一樣）；至于制劑與參比同理，（強調(diào)：保證雜質譜一定要一樣），保證這個與制劑中雜質A ，雜質B均不得過0.1%的前提，制劑與參比制劑一起放穩(wěn)定性考察，如果在限度內(nèi)，且制劑雜質增長速度與參比制劑相當甚至更慢且滿足雜質A ，雜質B均不得過0.1%條件豈不更好？仿制劑不是仿標準，仿制劑不是完全定死，是看質量！如果別人雜質開始很小，卻在各種條件下增長劇烈，熟好？ 淺薄意見，望樓主指正！ |
10樓2013-11-15 11:55:03
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