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[求助]
依達(dá)拉奉注射液有關(guān)物質(zhì)不合格問題 已有5人參與
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| 最近在做依達(dá)拉奉注射液，100ml:30mg。主藥在溶液狀態(tài)下不穩(wěn)定，極易氧化。輔料為氯化鈉（855mg)、亞硫酸氫鈉(20mg）、鹽酸半胱氨酸(10mg）、磷酸（適量）、氫氧化鈉（適量），玻璃瓶用的山東藥玻的中硼硅玻璃注射液瓶。工藝為：1、加入90%注射用水（煮沸10鐘），通氮?dú)?5min(液下充氮，下面步驟也是全程液下沖氮），保溫至約85度，加入處方量的氯化鈉，攪拌溶解。2、然后加入處方量的鹽酸半胱氨酸、依達(dá)拉奉，攪拌溶解。降溫至50度以下，加入處方量的亞硫酸氫鈉，攪拌溶解。3、然后按照0.5ml/100ml的比例加入磷酸溶液（9%，g/ml）補(bǔ)加注射用水至全量，加入適量氫氧化鈉溶液或磷酸溶液，調(diào)節(jié)ph到4.0（3.9-4.1）。4、過0.22um微孔濾膜，中間品ph值控制在3.7~4.3范圍內(nèi)。注射液瓶沖氮灌裝，121度熱壓滅菌15分鐘。按照此工藝（此工藝為別人已經(jīng)成功申報(bào)的工藝）做了10來批，滅菌的比沒滅菌的多了很多雜質(zhì)，但是都在限度之內(nèi)，但是滅菌的多出來的一個(gè)雜質(zhì)在放影響因素中，光照和高溫（60度，40度）都增長很快，10天超過0.2%，而且常溫下放置也增長，而且做得時(shí)候成品一直出現(xiàn)白點(diǎn)，目前我覺得可能有幾種原因：1、手工壓蓋，有可能密封不好，有氧氣進(jìn)入。2、我們買的原料藥質(zhì)量不行；3、此工藝不行。但是老板一直不讓改工藝，想請(qǐng)教下有做過此項(xiàng)目的或者對(duì)注射液有研究的給出出注意，接下來該怎么做？ |
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看過大家的討論，說說自己的想法。僅供參考。 1沒有明白白點(diǎn)百塊是在加入哪種原輔料后出現(xiàn)的？LZ說溶解完后又出現(xiàn)白點(diǎn)是什么意思？溶解后出現(xiàn)，析出？白點(diǎn)不解決，有關(guān)物合格也還是不可行. 2有關(guān)物的問題。看工藝的敘述，主藥好像是85℃條件加的。既然這樣容易氧化，在保證溶解充分的前提下把溫度降下來不是更有利抗氧化？ 3 85℃是怎么來的？一般注射水道不了這個(gè)溫度吧。氯化鈉很容易溶解啊，為什么這樣高水溫？ 4 氮?dú)饧兌榷嗌�？充氮工藝怎樣？前后雙充氮技術(shù)？充氮后測(cè)過殘氧量嗎？據(jù)說對(duì)殘氧量要求嚴(yán)格。 5 同意最后加主藥的提議 6既然是輸液，為什么用西林瓶？瓶子的質(zhì)量可靠嗎？有關(guān)物不好，不是瓶子本身質(zhì)量不好引起了藥物的某種化學(xué)反應(yīng)吧？ |
18樓2014-08-15 13:08:53
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【答案】應(yīng)助回帖
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“亞硫酸氫鈉本身不穩(wěn)定，容易氧化”這個(gè)理化性質(zhì)是相對(duì)的，氧化是一個(gè)有時(shí)間段的過程，不是一加入立馬就被氧化。加入亞硫酸氫鈉就是利用它的易氧化性質(zhì)，在它與藥品同時(shí)存在下，氧化劑會(huì)優(yōu)先氧化亞硫酸氫鈉；如果沒有它的存在就會(huì)氧化亞硫酸氫鈉。 你說一直有白色固體析出，一直都有是指，過濾完以后就會(huì)出現(xiàn)，封裝的時(shí)候也有出現(xiàn)，還是做好制劑以后，在質(zhì)量研究的過程中會(huì)出現(xiàn)，這可能與你選擇的容器有關(guān)系，比如你嚴(yán)格按照原研品，用常用的注射用小瓶試試~ 原研藥的氯化鈉是在85度加入嗎？抱歉，我做的制劑基本上都在常溫下做的。 |
8樓2014-08-14 14:56:44
星�；蹆�
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如果是這樣的話，除了組分析出之外，就是包材和環(huán)境潔凈度問題了。我以前做的一個(gè)注射濃溶液，也是老出現(xiàn)白點(diǎn)、亮片之類的，曾經(jīng)到藥廠的GMP車間中試也有，成品率很低，后來嘗試了好多方法，最后換了地點(diǎn)，在更規(guī)范更高潔凈度的環(huán)境下一做就好了。不過在這個(gè)過程中那些分析排查的我倒是可以跟你分享一下：我對(duì)依達(dá)拉奉不了解，配制藥液方面不便多說，不過如果你懷疑組分的問題，建議你對(duì)中間體充氮保護(hù)密封避光放置一段時(shí)間（比如1夜），然后再過濾看看；另外觀察滅菌前后的情況，看是不是滅菌導(dǎo)致的白點(diǎn)神馬的。最好換幾個(gè)包材對(duì)比研究一下。 |
15樓2014-08-15 10:00:10
星海慧兒
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17樓2014-08-15 10:41:07
2樓2014-08-14 08:50:12
xiongluimm
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1、鹽酸半胱氨酸、依達(dá)拉奉加入量是多少？依達(dá)拉奉的加入溫度是85度還是50度，它在85度和50度的溶解度肯定是不一樣的。 2、依達(dá)拉奉對(duì)光熱都不太穩(wěn)定，為什么所有企業(yè)沒有采用棕色玻璃瓶呢，這個(gè)很奇怪。你在實(shí)驗(yàn)條件下存放條件是怎么樣的，避光保存與否。 3、手工壓蓋是什么意思？是用大瓶，不是小的注射液，在灌裝封存的時(shí)候有沒有N2保護(hù) 4、如果做了空白輔料對(duì)照，沒有出現(xiàn)增長的雜質(zhì)，但是也有白點(diǎn)白塊，很有可能是和氯化鈉有關(guān)，白點(diǎn)是在瓶底、瓶壁、瓶口？ 5、如果更加一下加料順序，先加抗氧化劑亞硫酸氫鈉，和緩沖液，最后加原料會(huì)不會(huì)好些。 |
5樓2014-08-14 14:05:19
6樓2014-08-14 14:28:16
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怎么說呢，關(guān)于白點(diǎn)白塊這個(gè)問題，首先可以確定不是主藥析出，因?yàn)闇y(cè)過含量，沒問題，這個(gè)白點(diǎn)過濾前后都有，基本上就是投上料溶解完就有了，試過多次過0.22um濾膜和活性炭吸附，過完接著就會(huì)出現(xiàn)，目前采用的是中硼硅玻璃，因?yàn)樵惺切♂樅?00ml輸液袋，我們做的是100ml玻璃注射液，他們的工藝沒有查到，處方一致。也讓已經(jīng)上市該產(chǎn)品小針的某家企業(yè)來做過，也沒解決白點(diǎn)和有關(guān)物質(zhì)問題，但是他們的產(chǎn)品是合格的，也去藥廠放大過，也不行，輔料也做過更換，白點(diǎn)依舊出現(xiàn)，關(guān)于亞硫酸氫鈉加入順序，之前藥廠也試過，沒有效果，所以我猜測(cè)是不是和氯化鈉的量有關(guān) |
9樓2014-08-14 16:21:56
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