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c402073239金蟲 (正式寫手)
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[求助]
新藥雜質(zhì)請(qǐng)教？？？？？
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請(qǐng)教各位大俠： 本人剛接觸新藥研發(fā)分析工作，對(duì)于一些問(wèn)題請(qǐng)教大家： 1：一般給你一個(gè)未知物質(zhì)，怎么能根據(jù)物質(zhì)結(jié)構(gòu)制定分析方法？比如說(shuō)：什么樣的物質(zhì)采用非水滴定，如果采用HPLC的話，氨基柱、苯基柱、硅膠柱等適合檢測(cè)什么類型的物質(zhì)？ 2：對(duì)于這些未知的雜質(zhì)，雜質(zhì)的對(duì)照品一般怎么標(biāo)化？雜質(zhì)一般都是沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品。 3：對(duì)于標(biāo)化出來(lái)的雜質(zhì)對(duì)照品由于量很少，雜質(zhì)計(jì)算前是否要對(duì)雜質(zhì)采用加校正因子自身對(duì)照對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行校正？相似因子一般怎么計(jì)算？ 4：對(duì)于原料、中間體是否要做驗(yàn)證還是簡(jiǎn)單的對(duì)方法進(jìn)行確認(rèn)？一般要做哪些方面的驗(yàn)證？原料和中間體的對(duì)照品一般怎么得到？ 懇請(qǐng)相關(guān)質(zhì)量研究高手給小弟賜教一些經(jīng)驗(yàn)和方法！非常感謝！��！  |
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 有機(jī)合成，藥物研發(fā)，工藝優(yōu)化 | 制劑色譜分析 | 藥研析疑 |
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在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中，分出來(lái)的雜質(zhì)，知道了結(jié)構(gòu)。如果是可獲取的可以直接購(gòu)買，不可獲取的就報(bào)中檢院備案。 一般含N類的可以使用一些非水滴定。如果做HPLC，選擇反相柱色譜，那么極性不能太小，選擇最大吸收波長(zhǎng)，根據(jù)極性設(shè)計(jì)幾種流動(dòng)相摸索一下，如果峰型不好，可以試著加點(diǎn)酸和三乙胺什么的。極性太小的，可以選擇正相色譜柱 |
3樓2013-01-09 16:13:10
qirixian2001
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1：對(duì)于組份單一的原料藥，首選精密度高，操作簡(jiǎn)便、快速的容量法測(cè)定含量，可根據(jù)藥物分子中所具有的官能團(tuán)及其化學(xué)性質(zhì)，選用不同的容量分析方法，但應(yīng)符合如下條件：（1）反應(yīng)須按一個(gè)方向完全進(jìn)行；（2）反應(yīng)要迅速，必要時(shí)可通過(guò)加熱或加入催化劑等方法提高反應(yīng)速度；（3）共存物不得干擾主要反應(yīng)，或能用適當(dāng)方法消除；（4）確定等當(dāng)點(diǎn)的方法要簡(jiǎn)單、靈敏；（5）標(biāo)化滴定液所用基準(zhǔn)物質(zhì)易得，并符合純度高、組成恒定且與化學(xué)式符合、性質(zhì)穩(wěn)定（標(biāo)化時(shí)不發(fā)生副反應(yīng)）等要求。 如用容量法不適宜時(shí)，可考慮選用HPLC法，尤其在有關(guān)物質(zhì)干擾，或多組份物質(zhì)時(shí)，具有特殊優(yōu)勢(shì)。至于柱子的選擇，可先采用普通C18試驗(yàn)，看看該化合物在柱子的保留，然后確定柱子的種類。 2：應(yīng)說(shuō)明對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）原料的制備路線、精制方法、質(zhì)檢報(bào)告，提供理化常數(shù)和純度的測(cè)定數(shù)據(jù)及分析結(jié)果（包括相關(guān)圖譜），提供標(biāo)定方法的研究和驗(yàn)證資料（如與原料藥質(zhì)量研究項(xiàng)下相同，可不再提供）、含量測(cè)定數(shù)據(jù)及經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析得到的對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）含量結(jié)果，并說(shuō)明進(jìn)行臨床前藥學(xué)研究、藥理毒理學(xué)研究所用樣品的含量是否用該批對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）確定或可用該批對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）進(jìn)行量值溯源。 ●純度測(cè)定方法應(yīng)選用色譜法，并采用兩種以上不同分離機(jī)理或不同色譜條件并經(jīng)驗(yàn)證的色譜方法相互驗(yàn)證比較，同時(shí)采用二極管陣列檢測(cè)器或其它適宜方法檢測(cè)HPLC法的色譜峰純度，而后根據(jù)測(cè)定結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析確定對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）原料的純度。 ●對(duì)于組份單一、純度較高的藥物，對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）標(biāo)定方法宜首選可進(jìn)行等當(dāng)量換算、精密度高、操作簡(jiǎn)便快速的容量法。可根據(jù)藥物分子中所具有的官能團(tuán)及其化學(xué)性質(zhì)，選用不同的容量分析方法，但應(yīng)符合如下條件：（1）反應(yīng)按一個(gè)方向進(jìn)行完全；（2）反應(yīng)迅速，必要時(shí)可通過(guò)加熱或加入催化劑等方法提高反應(yīng)速度；（3）共存物不得干擾主藥反應(yīng)，或能用適當(dāng)方法消除；（4）確定等當(dāng)點(diǎn)的方法要簡(jiǎn)單、靈敏；（5）標(biāo)化滴定液所用基準(zhǔn)物質(zhì)易得，并符合純度高、組成恒定且與化學(xué)式符合、性質(zhì)穩(wěn)定（標(biāo)定時(shí)不發(fā)生副反應(yīng)）等要求。 3：如果校正因子會(huì)定入標(biāo)準(zhǔn)，就要采用標(biāo)準(zhǔn)曲線法測(cè)定：精密稱取雜質(zhì)對(duì)照品和主成分對(duì)照品，分別制備系列溶液（涵蓋定量限、標(biāo)準(zhǔn)限度），分別進(jìn)樣后，按最小二乘法以進(jìn)樣量對(duì)響應(yīng)值（峰面積等）進(jìn)行線性回歸，求得兩條標(biāo)準(zhǔn)曲線，兩曲線斜率之比即為校正因子。 4：對(duì)于原料、中間體是否要做驗(yàn)證還是簡(jiǎn)單的對(duì)方法進(jìn)行確認(rèn)的具體要看你制定的檢查項(xiàng)目。 |
4樓2013-01-09 16:59:02
lhp123789
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樓上回答的已經(jīng)非常全面了， 1，我會(huì)先查查有沒(méi)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括國(guó)外的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，然后根據(jù)他們的方法根據(jù)實(shí)際情況優(yōu)化，在國(guó)內(nèi)有的標(biāo)準(zhǔn)可能復(fù)制不了國(guó)外的方法（機(jī)器和試劑的原因吧，比如國(guó)外的死體積很�。�，在國(guó)外的方法基礎(chǔ)上優(yōu)化，（采用什么柱子，什么方法標(biāo)準(zhǔn)上都有） 2，雜質(zhì)對(duì)照品基本上用標(biāo)定的方法多，方法樓上說(shuō)明的很詳細(xì)了，我要說(shuō)的是雜質(zhì)很多是可以買到的，就是比較貴，有的10mg左右1,2萬(wàn)（國(guó)外） 3，這個(gè)看情況吧，一般不需要，標(biāo)定法還是有一定的精確度的，用雜質(zhì)就是為了得到校正因子的，你用你的雜質(zhì)得到的校正因子去校正雜質(zhì)，準(zhǔn)確么。 4，原則上每個(gè)方法都需要驗(yàn)證的，這樣才能證明你的方法適合檢驗(yàn)?zāi)愕哪繕?biāo)物，這個(gè)看分析方法指導(dǎo)原則，這個(gè)講的比較清楚， 另外，藥物研發(fā)都有相應(yīng)的指導(dǎo)原則的，多看看指導(dǎo)原則，那個(gè)上面講的清楚 |
5樓2013-01-11 14:08:48
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c402073239: 金幣+20, ★★★很有幫助, 謝謝你，歡迎常來(lái)交流！！ 很有用 2013-01-11 15:06:45
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樓上回答的已經(jīng)非常全面了， 1，我會(huì)先查查有沒(méi)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括國(guó)外的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，然后根據(jù)他們的方法根據(jù)實(shí)際情況優(yōu)化，在國(guó)內(nèi)有的標(biāo)準(zhǔn)可能復(fù)制不了國(guó)外的方法（機(jī)器和試劑的原因吧，比如國(guó)外的死體積很小），在國(guó)外的方法基礎(chǔ)上優(yōu)化，（采用什么柱子，什么方法標(biāo)準(zhǔn)上都有） 2，雜質(zhì)對(duì)照品基本上用標(biāo)定的方法多，方法樓上說(shuō)明的很詳細(xì)了，我要說(shuō)的是雜質(zhì)很多是可以買到的，就是比較貴，有的10mg左右1,2萬(wàn)（國(guó)外） 3，這個(gè)看情況吧，一般不需要，標(biāo)定法還是有一定的精確度的，用雜質(zhì)就是為了得到校正因子的，你用你的雜質(zhì)得到的校正因子去校正雜質(zhì)，準(zhǔn)確么。 4，原則上每個(gè)方法都需要驗(yàn)證的，這樣才能證明你的方法適合檢驗(yàn)?zāi)愕哪繕?biāo)物，這個(gè)看分析方法指導(dǎo)原則，這個(gè)講的比較清楚， 另外，藥物研發(fā)都有相應(yīng)的指導(dǎo)原則的，多看看指導(dǎo)原則，那個(gè)上面講的清楚 |
6樓2013-01-11 14:09:10
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