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c402073239金蟲 (正式寫手)
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[求助]
新藥雜質請教？？？？？
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請教各位大俠： 本人剛接觸新藥研發(fā)分析工作，對于一些問題請教大家： 1：一般給你一個未知物質，怎么能根據物質結構制定分析方法？比如說：什么樣的物質采用非水滴定，如果采用HPLC的話，氨基柱、苯基柱、硅膠柱等適合檢測什么類型的物質？ 2：對于這些未知的雜質，雜質的對照品一般怎么標化？雜質一般都是沒有標準對照品。 3：對于標化出來的雜質對照品由于量很少，雜質計算前是否要對雜質采用加校正因子自身對照對雜質進行校正？相似因子一般怎么計算？ 4：對于原料、中間體是否要做驗證還是簡單的對方法進行確認？一般要做哪些方面的驗證？原料和中間體的對照品一般怎么得到？ 懇請相關質量研究高手給小弟賜教一些經驗和方法！非常感謝�。。�  |
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 有機合成，藥物研發(fā)，工藝優(yōu)化 | 制劑色譜分析 | 藥研析疑 |
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2樓2013-01-09 14:39:08
rainbowseer
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在新藥開發(fā)過程中，分出來的雜質，知道了結構。如果是可獲取的可以直接購買，不可獲取的就報中檢院備案。 一般含N類的可以使用一些非水滴定。如果做HPLC，選擇反相柱色譜，那么極性不能太小，選擇最大吸收波長，根據極性設計幾種流動相摸索一下，如果峰型不好，可以試著加點酸和三乙胺什么的。極性太小的，可以選擇正相色譜柱 |
3樓2013-01-09 16:13:10
qirixian2001
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1：對于組份單一的原料藥，首選精密度高，操作簡便、快速的容量法測定含量，可根據藥物分子中所具有的官能團及其化學性質，選用不同的容量分析方法，但應符合如下條件：（1）反應須按一個方向完全進行；（2）反應要迅速，必要時可通過加熱或加入催化劑等方法提高反應速度；（3）共存物不得干擾主要反應，或能用適當方法消除；（4）確定等當點的方法要簡單、靈敏；（5）標化滴定液所用基準物質易得，并符合純度高、組成恒定且與化學式符合、性質穩(wěn)定（標化時不發(fā)生副反應）等要求。 如用容量法不適宜時，可考慮選用HPLC法，尤其在有關物質干擾，或多組份物質時，具有特殊優(yōu)勢。至于柱子的選擇，可先采用普通C18試驗，看看該化合物在柱子的保留，然后確定柱子的種類。 2：應說明對照品（標準品）原料的制備路線、精制方法、質檢報告，提供理化常數和純度的測定數據及分析結果（包括相關圖譜），提供標定方法的研究和驗證資料（如與原料藥質量研究項下相同，可不再提供）、含量測定數據及經統(tǒng)計分析得到的對照品（標準品）含量結果，并說明進行臨床前藥學研究、藥理毒理學研究所用樣品的含量是否用該批對照品（標準品）確定或可用該批對照品（標準品）進行量值溯源。 ●純度測定方法應選用色譜法，并采用兩種以上不同分離機理或不同色譜條件并經驗證的色譜方法相互驗證比較，同時采用二極管陣列檢測器或其它適宜方法檢測HPLC法的色譜峰純度，而后根據測定結果經統(tǒng)計分析確定對照品（標準品）原料的純度。 ●對于組份單一、純度較高的藥物，對照品（標準品）標定方法宜首選可進行等當量換算、精密度高、操作簡便快速的容量法。可根據藥物分子中所具有的官能團及其化學性質，選用不同的容量分析方法，但應符合如下條件：（1）反應按一個方向進行完全；（2）反應迅速，必要時可通過加熱或加入催化劑等方法提高反應速度；（3）共存物不得干擾主藥反應，或能用適當方法消除；（4）確定等當點的方法要簡單、靈敏；（5）標化滴定液所用基準物質易得，并符合純度高、組成恒定且與化學式符合、性質穩(wěn)定（標定時不發(fā)生副反應）等要求。 3：如果校正因子會定入標準，就要采用標準曲線法測定：精密稱取雜質對照品和主成分對照品，分別制備系列溶液（涵蓋定量限、標準限度），分別進樣后，按最小二乘法以進樣量對響應值（峰面積等）進行線性回歸，求得兩條標準曲線，兩曲線斜率之比即為校正因子。 4：對于原料、中間體是否要做驗證還是簡單的對方法進行確認的具體要看你制定的檢查項目。 |
4樓2013-01-09 16:59:02
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樓上回答的已經非常全面了， 1，我會先查查有沒有質量標準，包括國外的質量標準，然后根據他們的方法根據實際情況優(yōu)化，在國內有的標準可能復制不了國外的方法（機器和試劑的原因吧，比如國外的死體積很�。趪獾姆椒ɑA上優(yōu)化，（采用什么柱子，什么方法標準上都有） 2，雜質對照品基本上用標定的方法多，方法樓上說明的很詳細了，我要說的是雜質很多是可以買到的，就是比較貴，有的10mg左右1,2萬（國外） 3，這個看情況吧，一般不需要，標定法還是有一定的精確度的，用雜質就是為了得到校正因子的，你用你的雜質得到的校正因子去校正雜質，準確么。 4，原則上每個方法都需要驗證的，這樣才能證明你的方法適合檢驗你的目標物，這個看分析方法指導原則，這個講的比較清楚， 另外，藥物研發(fā)都有相應的指導原則的，多看看指導原則，那個上面講的清楚 |
5樓2013-01-11 14:08:48
lhp123789
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樓上回答的已經非常全面了， 1，我會先查查有沒有質量標準，包括國外的質量標準，然后根據他們的方法根據實際情況優(yōu)化，在國內有的標準可能復制不了國外的方法（機器和試劑的原因吧，比如國外的死體積很小），在國外的方法基礎上優(yōu)化，（采用什么柱子，什么方法標準上都有） 2，雜質對照品基本上用標定的方法多，方法樓上說明的很詳細了，我要說的是雜質很多是可以買到的，就是比較貴，有的10mg左右1,2萬（國外） 3，這個看情況吧，一般不需要，標定法還是有一定的精確度的，用雜質就是為了得到校正因子的，你用你的雜質得到的校正因子去校正雜質，準確么。 4，原則上每個方法都需要驗證的，這樣才能證明你的方法適合檢驗你的目標物，這個看分析方法指導原則，這個講的比較清楚， 另外，藥物研發(fā)都有相應的指導原則的，多看看指導原則，那個上面講的清楚 |
6樓2013-01-11 14:09:10
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很感謝你的指導，我對你回答的問題有些疑問，懇請解釋一下： 1、你們查找一些國外的文獻，所用的數據庫一般是收費的，你們單位會給你們提供相關數據庫的賬號和密碼嗎？ 2、對于雜質對照品，如果我得到的量很少（只有15mg左右），標定的話，感覺只能大概測定個純度，通過LC/MS、紅外等確定結構啥的 是否合理？不會都是買吧 ？？ 3、我們得到的雜質很少，而且后面經常會測定雜質的殘留，我們一般都會算校正因子，后面我們用驗證過的方法證明重現性很好（測定方法完全相同，包括色譜柱的型號、廠家都一樣） 是否可行？ 例如U藥典雜質檢查計算時有時會用校正因子參與計算。 這只是我個人想法，如果說的不對，請諒解！ |
7樓2013-01-11 15:29:03
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