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shuaijun13木蟲 (小有名氣)
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[求助]
如何申報雜質(zhì)對照品？需要做什么工作？
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| 如題，雜質(zhì)已經(jīng)做完結(jié)構(gòu)確證，是不是還要標定？能自己標定嘛？申報雜質(zhì)對照品都需要什么資料？ |
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【答案】應(yīng)助回帖
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shuaijun13(zhychen2008代發(fā)): 金幣+1, 多謝參與 2013-05-14 13:56:40
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對藥品注冊中對照品（標準品）有關(guān)技術(shù)要求的幾點思考 審評三部 張哲峰 摘要：本文說明了標準品（對照品）在藥品研發(fā)中的重要性，并對其標定工作初步提出一些觀點，以期與業(yè)界同仁一起探討、交流；并希望在藥品研發(fā)過程中，研制單位應(yīng)注意及時與中檢所聯(lián)系制備與標定事宜，以保證研發(fā)工作的連續(xù)性。 標準品、對照品系指用于藥品鑒別、檢查、含量測定的標準物質(zhì)，即藥品標準中使用的具有確定的特性或量值，用于對供試藥品賦值、定性、評價測定方法或校準儀器設(shè)備的物質(zhì)，其中標準品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標準物質(zhì)。《藥品注冊管理辦法》規(guī)定“中國藥品生物制品檢定所負責(zé)標定和管理國家標準物質(zhì)”，“申請人在申請新藥生產(chǎn)時，應(yīng)當向中國藥品生物制品檢定所提供制備該藥品標準物質(zhì)的原材料，并報送有關(guān)標準物質(zhì)的研究資料”。但在新藥研究中，普遍存在對照品（標準品）的應(yīng)用超前于中檢所制備和標定的情況，鑒于新藥研究的連續(xù)性以及標準物質(zhì)在新藥研究中涉及量值溯源、產(chǎn)品定性、雜質(zhì)控制及其在藥品質(zhì)量控制中的重要性，標準物質(zhì)的制備和標定與藥品的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究乃至藥理毒理學(xué)研究中劑量的確定等臨床前基礎(chǔ)研究間存在密切關(guān)系，因此，藥品對照品（標準品）的研究（制備與標定）也是藥品審評的一項重要內(nèi)容�！端幤纷怨芾磙k法》附件二對申報資料項目11明確規(guī)定“提供的標準品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料，說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù)”。但目的申報資料中，此部分內(nèi)容未得到足夠重視，研究水平參差不齊，甚至忽視，為切實做好藥品注冊的整體評價工作，尤其臨床前基礎(chǔ)研究的整體評價，提出幾點思考，希望與業(yè)界同仁一起探討、交流。 1.所用對照品（標準品）中檢所已經(jīng)發(fā)放提供（可參閱中國藥典2000年版二部附錄ⅩⅤG），且使用方法相同時，應(yīng)使用中檢所提供的現(xiàn)行批號對照品（標準品），并提供其標簽和使用說明書，說明其批號，不應(yīng)使用其他來源者；如使用方法與說明書使用方法不同（如定性對照品用作定量用、效價測定用標準品用作理化測定法定量、UV法或容量法對照品用作色譜法定量等），應(yīng)采用適當方法重新標定，并提供標定方法和數(shù)據(jù)；若色譜法含量測定用對照品用作UV法或容量法，定量用對照品用作定性等，則可直接應(yīng)用，不必重新標定。 2.申報臨床研究時，如中檢所尚無供應(yīng)，為不影響注冊進度，可先期與中檢所接洽制備和標定，申報時提供標定報告、標簽（應(yīng)標明效價或含量、批號、使用效期）和使用說明書；也可與省所合作標定，申報時提供標準品或?qū)φ掌费芯抠Y料，“說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù)”；標定有困難時，可使用國外藥品管理當局或藥典委員會發(fā)放的對照品（標準品）或國外制藥企業(yè)的工作對照品（標準品），進行標準制訂和其他基礎(chǔ)性研究，但應(yīng)提供其標簽（應(yīng)標明其含量）和使用說明書，能保證其量值溯源性；也可使用國外試劑公司（如sigma公司等）提供的對照品（標準品），但應(yīng)提供試劑公司該批對照品（標準品）的檢測報告（用作含量測定時，應(yīng)有確定的含量數(shù)據(jù)），如為高純度試劑，提供了國外試劑公司檢測報告（用作含量測定時，應(yīng)有確定的含量數(shù)據(jù)）時，也可使用，并應(yīng)能保證其量值溯源性，但申請人應(yīng)及時與中檢所接洽對照品（標準品）的標定事宜，臨床研究期間完成此工作。 3.直接申報生產(chǎn)品種，如中檢所尚無供應(yīng)，可參照2中要求進行，并提供相應(yīng)研究資料，但申請人在標準試行期間應(yīng)與中檢所接洽并完成的標定事宜。 4.對照品（標準品）標定的技術(shù)要求： 4.1.創(chuàng)新藥物 應(yīng)說明對照品（標準品）原料的制備路線、精制方法、質(zhì)檢報告，提供理化常數(shù)和純度的測定數(shù)據(jù)及分析結(jié)果（包括相關(guān)圖譜），提供標定方法的研究和驗證資料（如與原料藥質(zhì)量研究項下相同，可不再提供）、含量測定數(shù)據(jù)及經(jīng)統(tǒng)計分析得到的對照品（標準品）含量結(jié)果，并說明進行臨床前藥學(xué)研究、藥理毒理學(xué)研究所用樣品的含量是否用該批對照品（標準品）確定或可用該批對照品（標準品）進行量值溯源。 ●純度測定方法應(yīng)選用色譜法，并采用兩種以上不同分離機理或不同色譜條件并經(jīng)驗證的色譜方法相互驗證比較，同時采用二極管陣列檢測器或其它適宜方法檢測HPLC法的色譜峰純度，而后根據(jù)測定結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計分析確定對照品（標準品）原料的純度。 ●對于組份單一、純度較高的藥物，對照品（標準品）標定方法宜首選可進行等當量換算、精密度高、操作簡便快速的容量法�？筛鶕�(jù)藥物分子中所具有的官能團及其化學(xué)性質(zhì)，選用不同的容量分析方法，但應(yīng)符合如下條件：（1）反應(yīng)按一個方向進行完全；（2）反應(yīng)迅速，必要時可通過加熱或加入催化劑等方法提高反應(yīng)速度；（3）共存物不得干擾主藥反應(yīng)，或能用適當方法消除；（4）確定等當點的方法要簡單、靈敏；（5）標化滴定液所用基準物質(zhì)易得，并符合純度高、組成恒定且與化學(xué)式符合、性質(zhì)穩(wěn)定（標定時不發(fā)生副反應(yīng)）等要求。 標定方法的選擇要關(guān)注如下事項：（1）供試品的取用量應(yīng)滿足滴定精度的要求（消耗滴定液約20ml）；（2）滴定終點的判斷要明確，提供滴定曲線。如選用指示劑法，應(yīng)考慮其變色敏銳，并用電位法校準其終點顏色。（3）為排除因加入其它試劑而混入雜質(zhì)對測定結(jié)果的影響，或便于剩余滴定法的計算，可采用“將滴定的結(jié)果用空白試驗校正”的辦法；（4）要給出滴定度（采用四位有效數(shù)字）的推導(dǎo)過程。 標定結(jié)果要根據(jù)3個以上實驗室各不少于15組測定結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計分析，去除離群值和可疑值后的結(jié)果，并報告可信限。 ●如該藥物沒有可進行等當量換算并符合要求的容量法時，可采用反復(fù)純化的原料，色譜法確定純度后扣除有關(guān)物質(zhì)、熾灼殘渣、水分和揮發(fā)溶劑等后的理論含量確定為標準品含量，以此為基準進行對照品（標準品）的換代和量值傳遞。 ●用于抗生素微生物檢定法的第一代基準標準品可參照上述方法標定，如為多組份抗生素，其組份比例應(yīng)與擬上市產(chǎn)品組份比例一致或接近，或以其中某一組份純品為基準標準品，但要注意標準品換代時量值傳遞的恒定。 ●僅用于鑒別定性的化學(xué)對照品，注重其結(jié)構(gòu)確證的研究資料，純度和含量的要求一般可適當降低。 ●雜質(zhì)對照品，用作限度要求時，應(yīng)提供其來源（合成路線）、結(jié)構(gòu)確證的研究資料，應(yīng)具備較高的純度和含量，并提供純度和含量的的測定結(jié)果，提供質(zhì)量控制標準。 4.2其他類別藥物，可參照4.1要求進行 ●用于抗生素微生物檢定法的標準品須用上市國的國家標準品或原發(fā)廠的工作標準品為基準標準品進行標定。標定時采用的原料藥應(yīng)符合相應(yīng)要求，并提供原料的制備路線、精制方法、質(zhì)檢報告，提供理化常數(shù)和純度的測定數(shù)據(jù)及分析結(jié)果（包括相關(guān)圖譜）。標定須用現(xiàn)行版中國藥典附錄收載的“抗生素微生物檢定法”－三劑量法，并提供詳細的方法學(xué)研究，包括檢定菌和培養(yǎng)基的選擇、劑量和劑距選擇、緩沖液選擇（如與質(zhì)量研究項下相同，可不再提供）。每次標定結(jié)果均應(yīng)照“生物檢定統(tǒng)計法－量反應(yīng)平行線測定法（3.3）”法進行可靠性測驗及效價計算。 以上所述，僅為個人觀點，旨在說明標準品（對照品）在藥品研發(fā)中的重要性以及相關(guān)問題的解決思路，以引起業(yè)界同仁的重視，并希望就此問題一起探討交流。按照《藥品注冊管理辦法》，上市藥品質(zhì)量標準所用標準物質(zhì)均須由中檢所負責(zé)標定和管理，藥品研發(fā)過程中，研制單位應(yīng)注意及時與中檢所聯(lián)系標定事宜，以保證研發(fā)工作的連續(xù)性。 |
2樓2013-05-14 11:02:50
shuaijun13
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【答案】應(yīng)助回帖
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4.1.創(chuàng)新藥物 應(yīng)說明對照品（標準品）原料的制備路線、精制方法、質(zhì)檢報告，提供理化常數(shù)和純度的測定數(shù)據(jù)及分析結(jié)果（包括相關(guān)圖譜），提供標定方法的研究和驗證資料（如與原料藥質(zhì)量研究項下相同，可不再提供）、含量測定數(shù)據(jù)及經(jīng)統(tǒng)計分析得到的對照品（標準品）含量結(jié)果，并說明進行臨床前藥學(xué)研究、藥理毒理學(xué)研究所用樣品的含量是否用該批對照品（標準品）確定或可用該批對照品（標準品）進行量值溯源。 上述描述中已經(jīng)提供了申報雜質(zhì)對照品所需要的資料信息，結(jié)構(gòu)確定是申報雜質(zhì)對照品過程的一部分，標定還是需要的，看你是采用一級對照品標定，還是自標，自標就是要測純度和含量，也可以參考上面的信息。 |
4樓2013-05-14 15:16:23
shuaijun13
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6樓2013-05-15 16:52:56
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