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新藥研發(fā)中質(zhì)量標準的建立，有關物質(zhì)及含量的研究 已有3人參與
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各位大俠，真心求幫助，本人剛剛進入新藥研發(fā)這個行業(yè)，從事藥分工作，目前說白了就是建方法分離雜質(zhì)和樣品峰，然后建質(zhì)量標準啥的，我自己也說不明白呢，我現(xiàn)在想請求的問題很多，挑幾個主要的吧， 1. 含量測定和有關物質(zhì)的分析是兩個不同的分析方法是嗎？我用的HPLC，如果是，那在含量測定的分析方法中只要把樣品盡量分純，不需要將其中的雜質(zhì)峰也完全分開吧？還有就是在確定含量測定的分析方法時，需考察幾個呢？因為我覺得我用現(xiàn)在的分離條件是分離出雜質(zhì)峰了，但我不敢保證我換一個分離條件它就拉不出雜質(zhì)峰了。如果確定了含量測定的分析方法，然后進行方法驗證，之后就采用對照品進行外標法定量，來計算確定含量，是這樣嗎？ 2. 關于有關物質(zhì)的分析，在建立分析方法時，也需要將樣品峰分純，然后再將已知雜質(zhì)都完全分離開嗎？如果有未知雜質(zhì)，是否需要將其定性呢？還是根據(jù)其大小來確定，如果很小就不關注了，這個限度是多大呢？再就是關于有關物質(zhì)的限度，我查資料一般都是用百分比表示，這個百分比是如何計算的呢？是每個雜質(zhì)的含量相對于主峰的含量百分比嗎？還是直接用的面積歸一化軟件顯示的面積百分比？如果我的雜質(zhì)沒有對照品，那如何通過自身對照來計算含量呢？ 3. 進行降解試驗時，會產(chǎn)生很多雜質(zhì)峰，每一個都要分離開并且要定性嗎？ 4. 這些有關物質(zhì)是如何確定的呢？是根據(jù)合成過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)來自己確定嗎？因為如果進樣品分析，這些雜質(zhì)可能有看不見的，在做有有關物質(zhì)的方法學驗證時，供試溶液就是樣品溶液嗎？那可能有雜質(zhì)看不到啊？還有就是那個對照液是怎么配置的呢？ 我的問題可能比較低級，但剛接觸真是不懂，希望哪位好些人能幫我回答一些，如果能告訴我個大概流程就更好了，我現(xiàn)在都無從下手，不知道一步一步該做哪樣，焦頭爛額的，網(wǎng)上是有好多資料，但可能已經(jīng)很詳細了，但我還是有好多不會具體操作，謝謝了 |
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看來LZ是個很用心的人，你這些疑問好多剛剛踏入這個門檻的新人幾乎都遇到過，你在這里提出來可見很用心。 今天時間不充裕，我們在這里就先簡單聊一聊。 1.對物質(zhì)進行含量等的分析研究其方法有很多，比如常見的滴定、GC、LC等。既然你用的LC那我們就簡單談談這個：采用LC方法測定含量，常用的是外標法，即用已知含量的對照品來測定待測物的含量。采用外標法定量檢測在方法學上應滿足系統(tǒng)適用性、專屬性、精密度、定量限、準確度、線性等的要求（詳見中國藥典附錄），其中專屬性就是你說的“分純”的概念，這個是基本的要求。對于LC方法來說，一般先摸索有關物質(zhì)的檢測方法，在該基礎上得到含量測定方法，這樣可以保證專屬性的要求，將可能的雜質(zhì)和樣品等峰都分開。 2.關于有關物質(zhì)的分析檢測，簡單來講你要先分析可能的雜質(zhì)，比如說合成過程中的中間體、起始原料、副產(chǎn)物等，降解產(chǎn)物等；利用可獲得的雜質(zhì)先初步建立方法，一般大于0.1%的雜質(zhì)要定性（詳見雜質(zhì)研究指導原則），經(jīng)分析可能產(chǎn)生遺傳毒性雜質(zhì)的要嚴加控制。進行有關物質(zhì)研究時應采用二極管陣列檢測器等能夠掃全譜的檢測器，這樣就能判斷雜質(zhì)分離情況。對于不能得到雜質(zhì)對照品時，就可以采用降解試驗進行破壞，并將樣品在上述檢測器上檢測，通過全譜的結果考察方法的專屬性。有關物質(zhì)的計算一般有雜質(zhì)對照品外標法（同含量測定的原理）、主成份自身對照法（加校正因子、不加校正因子）、歸一化法，在選擇時，首選外標法（定量準確），也可選用自身對照法（注意波長的選擇、校正因子的測定），一般不用歸一化法（偏差大）。 3.對于降解試驗中的雜質(zhì)應達到一定的分離度，要求是完全分離，但實際較難完全達到，不過一般應至少分離度1.0以上。 4.看到這個問題，我就肯定LZ是個認真的人，不用心的人不太可能發(fā)現(xiàn)這個問題。 就像你說的，有些雜質(zhì)可能在LC上根本沒有吸收或吸收很弱，那該怎么辦呢？其實很簡單，如果是無機雜質(zhì)那么通過熾灼殘渣、重金屬、硫酸鹽等相應項的檢測，可以得到結果。對于有機雜質(zhì)，首先分析一下（假如一定會產(chǎn)生這種雜質(zhì)的情況下）這個雜質(zhì)是不是不要的質(zhì)控雜質(zhì)，接著根據(jù)分子結構的特征，可以選擇GC測定，或者質(zhì)量型檢測器如ELSD、RID等進行檢測，有時也可將樣品衍生化（接上有強紫外吸收的基團）后用LC檢測（要考慮衍生化反應率的問題，不太常用）。 你說的樣品溶液是什么，你用于分析的溶液就是樣品溶液。在含量測定中，供試品溶液就是待測物的含量測定溶液，在有關物質(zhì)測定中，供試品溶液就是你配制的一定濃度的待測物的溶液。 方法學的考察可以參見中國藥典附錄，定量還是限度檢測，考察的內(nèi)容有一點區(qū)別。 歡迎樓主加入這個行業(yè)，加油！ |
3樓2014-03-05 11:57:04
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星�；蹆�: 回帖置頂 2014-03-06 13:24:09
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星�；蹆�: 回帖置頂 2014-03-06 13:24:09
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1、含量和有關物質(zhì)可以是兩個不同的方法，也可以是同一個方法。有關物質(zhì)和含量為同一個方法的例子還是有的，不過現(xiàn)在貌似少了。 關于HPLC的含量方法，其實它是由有關物質(zhì)的分析方法演變而來的。有關物質(zhì)的分析時間過于長，供試品濃度過大，色譜峰可能不是很好（例如，峰對稱型、拖尾等），且這對色譜柱的損傷也較大。因此，在有關物質(zhì)方法的基礎上，改變色譜條件，例如，改變流動相比例、柱溫、降低供試品濃度等因素，在不影響主峰純度或者雜質(zhì)、輔料峰不影響主峰測定的情況下，擬定有別于有關物質(zhì)的專門的含量分析方法。 不過，我們現(xiàn)在做的藥物研發(fā)基本上都有可參考的分析方法，含量初步考察雜質(zhì)和輔料對主峰的干擾，線性即可。必要時可采用有關物質(zhì)的降解樣品進行含量測試，考察峰純度和雜質(zhì)的干擾。 原料的標定，當然是采用擬定的方法。對于原料的標定，則采用藥典原料或者廠家的方法進行標定。 2、對于有關物質(zhì)的分析方法的考察，是否需要購買全部的雜質(zhì)。個人鄙見，根據(jù)自己的API工藝結合相關質(zhì)量標準，擬定雜質(zhì)的購買，進行方法的建立考察，對于外購的API最好能索取API廠家的合成路線，不過基本上不可能，這時對于雜質(zhì)的購買，還是盡力購買可能的藥典雜質(zhì)吧�，F(xiàn)在的雜質(zhì)研究要求，也是嚴。上面不對之處，請指正。 對于雜質(zhì)的相關要求，可以仔細研讀ICH的雜質(zhì)相關章節(jié)。對于降解試驗的大于鑒定限度和界定限度的未知雜質(zhì)，只有在穩(wěn)定性期間增長大于ICH相關限度的才需鑒定。當然，在降解試驗中出現(xiàn)的大于限度的未知雜質(zhì)可以進行標記，例如相對保留時間，以便在穩(wěn)定性期間密切關注。 未知雜質(zhì)的限度參考ICH要求。對于未知雜質(zhì)，一般默認其與主成分的相對校正因子為1.0，故可以采用不加校正因子的自身對照法（中國藥典多采用此法定量未知雜質(zhì)）或者采用主成分作為雜質(zhì)對照品（USP多采用此種方法進行未知雜質(zhì)的定量）進行定量。 已知雜質(zhì)一般可以買到對照品的。有些標準中采用相對校正因子或者相對響應因子，以個人經(jīng)驗來說，如要采用相對校正因子進行雜質(zhì)定量，有條件可以自行測定。很多情況下，可能存在出入。 3、降解試驗的主要考察峰純度以及可能的已知雜質(zhì)與主成分的分離度，物料平衡情況。 關于物料平衡可以說道一下，關于物料平衡多少是合適呢？這個目前為止沒有明確的指導原則說明，所以只要自圓其說就可以。我看到的資料中提到，在2002版的ICH中要求回收率為96%~10x%，后來也撤消了。個人認為，理想情況下，90%~110%就可以，因為雜質(zhì)的相對校正因子為0.9~1.1可默認為1.0。其實，很多情況下可能達不到。 可是，我們應當明確降解試驗它只是一種考察方法和開發(fā)方法的手段，物料不平衡的原因可能是局限于分析技術的不足，或者方法的缺陷。例如降解產(chǎn)物無紫外吸收，或者有紫外吸收但波長選擇不合適，再者有些藥物--甲硝唑的降解產(chǎn)物都無紫外吸收，甚至產(chǎn)生氨氣揮發(fā)了。 降解試驗的降解雜質(zhì)只要不影響主峰的純度以及需定量雜質(zhì)與降解雜質(zhì)的分離度即可。有條件的話，可以看看已知雜質(zhì)的峰純度。 我上傳了一份關于降解試驗的外文書籍，絕對的經(jīng)典，鏈接地址：http://www.gaoyang168.com/bbs/viewthread.php?tid=6898614 4、再次強調(diào)，多看ICH雜質(zhì)章節(jié)。制劑與原料對于雜質(zhì)的要求是不一樣的�，F(xiàn)在強調(diào)“質(zhì)量源于設計”，對于雜質(zhì)的確定應當根據(jù)合成工藝和相關的理化知識進行確定，再采用試驗進行確定，最終的雜質(zhì)的確定是根據(jù)你的穩(wěn)定性長期結果進行確定。根據(jù)實際的商業(yè)批次的穩(wěn)定性再修改雜質(zhì)的控制。不妨看看站內(nèi)別人分享的資料---馬小波博士（SFDA推出）。你采用原研的有關物質(zhì)濃度即可。一般國外文獻多采用1mg/ml進行講解試驗的，不妨采用之。你也可以采用較高濃度，以柱子不是過載很嚴重為終點。 方法學驗證，雜質(zhì)采用的是加標，回收率考察的。 個人鄙見，歡迎指正。  |
9樓2014-03-05 20:51:24
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