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新藥研發(fā)中質(zhì)量標準的建立，有關物質(zhì)及含量的研究 已有3人參與
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各位大俠，真心求幫助，本人剛剛進入新藥研發(fā)這個行業(yè)，從事藥分工作，目前說白了就是建方法分離雜質(zhì)和樣品峰，然后建質(zhì)量標準啥的，我自己也說不明白呢，我現(xiàn)在想請求的問題很多，挑幾個主要的吧， 1. 含量測定和有關物質(zhì)的分析是兩個不同的分析方法是嗎？我用的HPLC，如果是，那在含量測定的分析方法中只要把樣品盡量分純，不需要將其中的雜質(zhì)峰也完全分開吧？還有就是在確定含量測定的分析方法時，需考察幾個呢？因為我覺得我用現(xiàn)在的分離條件是分離出雜質(zhì)峰了，但我不敢保證我換一個分離條件它就拉不出雜質(zhì)峰了。如果確定了含量測定的分析方法，然后進行方法驗證，之后就采用對照品進行外標法定量，來計算確定含量，是這樣嗎？ 2. 關于有關物質(zhì)的分析，在建立分析方法時，也需要將樣品峰分純，然后再將已知雜質(zhì)都完全分離開嗎？如果有未知雜質(zhì)，是否需要將其定性呢？還是根據(jù)其大小來確定，如果很小就不關注了，這個限度是多大呢？再就是關于有關物質(zhì)的限度，我查資料一般都是用百分比表示，這個百分比是如何計算的呢？是每個雜質(zhì)的含量相對于主峰的含量百分比嗎？還是直接用的面積歸一化軟件顯示的面積百分比？如果我的雜質(zhì)沒有對照品，那如何通過自身對照來計算含量呢？ 3. 進行降解試驗時，會產(chǎn)生很多雜質(zhì)峰，每一個都要分離開并且要定性嗎？ 4. 這些有關物質(zhì)是如何確定的呢？是根據(jù)合成過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)來自己確定嗎？因為如果進樣品分析，這些雜質(zhì)可能有看不見的，在做有有關物質(zhì)的方法學驗證時，供試溶液就是樣品溶液嗎？那可能有雜質(zhì)看不到��？還有就是那個對照液是怎么配置的呢？ 我的問題可能比較低級，但剛接觸真是不懂，希望哪位好些人能幫我回答一些，如果能告訴我個大概流程就更好了，我現(xiàn)在都無從下手，不知道一步一步該做哪樣，焦頭爛額的，網(wǎng)上是有好多資料，但可能已經(jīng)很詳細了，但我還是有好多不會具體操作，謝謝了 |
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看來LZ是個很用心的人，你這些疑問好多剛剛踏入這個門檻的新人幾乎都遇到過，你在這里提出來可見很用心。 今天時間不充裕，我們在這里就先簡單聊一聊。 1.對物質(zhì)進行含量等的分析研究其方法有很多，比如常見的滴定、GC、LC等。既然你用的LC那我們就簡單談談這個：采用LC方法測定含量，常用的是外標法，即用已知含量的對照品來測定待測物的含量。采用外標法定量檢測在方法學上應滿足系統(tǒng)適用性、專屬性、精密度、定量限、準確度、線性等的要求（詳見中國藥典附錄），其中專屬性就是你說的“分純”的概念，這個是基本的要求。對于LC方法來說，一般先摸索有關物質(zhì)的檢測方法，在該基礎上得到含量測定方法，這樣可以保證專屬性的要求，將可能的雜質(zhì)和樣品等峰都分開。 2.關于有關物質(zhì)的分析檢測，簡單來講你要先分析可能的雜質(zhì)，比如說合成過程中的中間體、起始原料、副產(chǎn)物等，降解產(chǎn)物等；利用可獲得的雜質(zhì)先初步建立方法，一般大于0.1%的雜質(zhì)要定性（詳見雜質(zhì)研究指導原則），經(jīng)分析可能產(chǎn)生遺傳毒性雜質(zhì)的要嚴加控制。進行有關物質(zhì)研究時應采用二極管陣列檢測器等能夠掃全譜的檢測器，這樣就能判斷雜質(zhì)分離情況。對于不能得到雜質(zhì)對照品時，就可以采用降解試驗進行破壞，并將樣品在上述檢測器上檢測，通過全譜的結果考察方法的專屬性。有關物質(zhì)的計算一般有雜質(zhì)對照品外標法（同含量測定的原理）、主成份自身對照法（加校正因子、不加校正因子）、歸一化法，在選擇時，首選外標法（定量準確），也可選用自身對照法（注意波長的選擇、校正因子的測定），一般不用歸一化法（偏差大）。 3.對于降解試驗中的雜質(zhì)應達到一定的分離度，要求是完全分離，但實際較難完全達到，不過一般應至少分離度1.0以上。 4.看到這個問題，我就肯定LZ是個認真的人，不用心的人不太可能發(fā)現(xiàn)這個問題。 就像你說的，有些雜質(zhì)可能在LC上根本沒有吸收或吸收很弱，那該怎么辦呢？其實很簡單，如果是無機雜質(zhì)那么通過熾灼殘渣、重金屬、硫酸鹽等相應項的檢測，可以得到結果。對于有機雜質(zhì)，首先分析一下（假如一定會產(chǎn)生這種雜質(zhì)的情況下）這個雜質(zhì)是不是不要的質(zhì)控雜質(zhì)，接著根據(jù)分子結構的特征，可以選擇GC測定，或者質(zhì)量型檢測器如ELSD、RID等進行檢測，有時也可將樣品衍生化（接上有強紫外吸收的基團）后用LC檢測（要考慮衍生化反應率的問題，不太常用）。 你說的樣品溶液是什么，你用于分析的溶液就是樣品溶液。在含量測定中，供試品溶液就是待測物的含量測定溶液，在有關物質(zhì)測定中，供試品溶液就是你配制的一定濃度的待測物的溶液。 方法學的考察可以參見中國藥典附錄，定量還是限度檢測，考察的內(nèi)容有一點區(qū)別。 歡迎樓主加入這個行業(yè)，加油！ |
3樓2014-03-05 11:57:04
4樓2014-03-05 12:55:11
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